编者按：2020年AACR大会下半场于当地时间6月22~24日在线上举行。本文遴选编译了两项前列腺癌领域的Late Breaking研究，分别探讨了TK1作为前列腺癌预后标志物，以及CDK12作为免疫治疗标志物的潜在价值。
TK1可预测前列腺癌特异性生存
背景：胸苷激酶1（TK1）是一种参与DNA合成的酶。胸苷激酶磷酸化胸苷是DNA合成途径的一部分。TK1的表达是细胞增殖活跃的标志；细胞内浓度在细胞周期G0/G1期较低，在S/G2期升高。既往研究表明，血清TK1水平可以作为诊断前列腺癌的标志。在此，本研究评估血清TK1水平是否可以预测前列腺癌患者的预后风险。
方法：研究人群包括40例经临床确诊的T1/T2NXM0前列腺癌患者和43例经骨扫描影像学确诊的新发转移性前列腺癌（M1）患者。2000年至2010年间，所有患者都在坦佩雷大学医院接受了诊断和治疗。所有男性在诊断时都提供了血清样本。有关死亡和死因的资料是从国家死因登记处获得的。用AroCell-TK210 ELISA试剂盒测定血清TK1浓度。利用Cox回归和Kaplan-Meier曲线结合肿瘤风险组的调整（Gleason分级、TNM分期和PSA水平）来评估PCa死亡风险与TK1水平的关系（中位数、中位数以下或中位数以上）。利用ROC分析用于评价PSA、TK1及其组合预测的准确性。
结果：M1期患者的年龄大于M0患者，中位年龄分别为72岁和62岁。M1期患者以雄激素剥夺治疗为主，M0期以根治性前列腺切除术为主。M1期患者血清TK1中位数明显高于M0期患者（P＜0.001）。在联合研究人群中，经过对包括肿瘤风险组在内的已确定预后因素的调整，血清TK1水平是PCa特异性死亡（HR 8.33，95%CI 2.05~33.88）和总生存（HR 5.53，95%CI 1.93~15.85）的显著预测因子。由TK1水平定义的Kaplan-Meier生存曲线在前列腺癌诊断后24个月内开始不同。但是在ROC分析中，TK1单独或联合PSA在预测PCa死亡方面并不比单独PSA更准确。
结论：血清中的增殖性生物标志物TK1可以预测前列腺癌诊断后的生存率，显示了独立的预测价值。如果在进一步和更大规模的研究中得到证实，在选择最佳治疗和监测方案时，该生物标记物可被纳入前列腺癌风险分层。
CDK12突变型前列腺癌可能对免疫治疗有反应
背景：描述原发性前列腺癌（PCa）和转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）分子机制的基因组分析已经证实，2%~4%的原发性前列腺癌和4%~11%的mCRPC中存在复发性CDK12改变。这些异常以及高淋巴细胞肿瘤浸润，作为免疫治疗反应的假定生物标记物具有一定临床意义。然而，很少有研究探讨CDK12双等位基因突变病例是否为免疫“热”肿瘤。本研究描述了一组CDK12异常的患者，并研究了这些癌症的肿瘤浸润。
方法：评估mCRPC患者和可用的诊断档案和/或CRPC肿瘤样本。突变分析包括在MiSeq测序定制的靶向测序。用ASCAT对CDK12外显子序列进行杂合性丢失（LOH）检测，包括单拷贝丢失或中度拷贝LOH。采用基于深度学习的AI分析方法，用CD3-IHC初步评估肿瘤浸润淋巴细胞。然后用多重IF方法对TILs进行亚型分析，用CD4、CD8和FOXP3阳性率对淋巴细胞进行分类。
结果：共有913份样本（2月15日至10月19日）经靶向NGS测序，42例CDK12出现致病性改变（4.6%），27例双等位基因改变，14例单等位基因改变，1例可能双等位基因改变。在这些病例中发现了39个移码突变，10个主要涉及激酶结构域的错义突变；5个伴有LOH。1例CDK12深度缺失，5例DNA修复相关基因出现额外畸变。3例患者的CDK12双等位基因改变初诊以及匹配的mCRPC样本中均可见。
研究人员进一步分析了100个（23个CDK12双等位基因改变，7个单等位基因，70个对照）样本的T细胞浸润，这些样本选自最初的靶向NGS队列。CDK12双等位基因缺失样本的肿瘤内CD3+细胞密度中位数明显高于诊断活检中的对照组（271.4 vs 104.683细胞/平方毫米，p=0.026）。在mCRPC样品中也有类似的趋势（142.130 vs 51.75 cells/mm2，p=0.36）。与对照组相比，CDK12双等位基因缺失样本的肿瘤内CD4+细胞浸润率再次显著升高（98.864 vs 6.188个/mm2，p=0.014）。
结论：这项研究发现部分mCRPC患者存在CDK12缺陷，而且通常是涉及两个等位基因的改变，很可能在诊断时就出现了。与对照组相比，大多数CDK12改变的肿瘤有高CD3浸润。这些CDK12异常的“热”肿瘤代表了mCRPC的一个特殊群体，可能对免疫检查点抑制治疗有反应。
参考资料：
[1]LB-075 / 2 - CDK12-mutated lethal prostate cancers: How hot are these tumors? AACR20.
[2]LB-149 / 23 - Serum thymidine kinase 1 levels predict prostate cancer-specific survival.AACR20
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