根据2024癌症免疫治疗学会(SITC)年会上公布的III期KEYVIBE-008试验(NCT05224141)的中期分析数据,抗TIGIT抗体Vibostolimab/抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合依托泊苷/铂(EP)用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗,与阿替利珠单抗+EP相比未能改善总生存(OS),符合OS主要终点的无效性标准[1]。“由于效益/风险比不佳,KEYVIBE-008试验中停止使用Vibostolimab/帕博利珠单抗,”主要作者Jacob Sands在数据介绍时表示。试验终止公告于2024年8月首次发布[2]。
根据2024癌症免疫治疗学会(SITC)年会上公布的III期KEYVIBE-008试验(NCT05224141)的中期分析数据,抗TIGIT抗体Vibostolimab/抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合依托泊苷/铂(EP)用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗,与阿替利珠单抗+EP相比未能改善总生存(OS),符合OS主要终点的无效性标准[1]。“由于效益/风险比不佳,KEYVIBE-008试验中停止使用Vibostolimab/帕博利珠单抗,”主要作者Jacob Sands在数据介绍时表示。试验终止公告于2024年8月首次发布[2]。
Jacob Sands
哈佛医学院助理教授
Dana-Farber癌症研究所
KEYVIBE-008是一项双盲试验,招募了至少18岁的新诊断未接受过治疗的ES-SCLC患者,并且每例患者都有可测量病灶,ECOG体能状态为0或1,没有需要治疗的活动性中枢神经系统转移,并且无肺炎或间质性肺病。主要终点是OS。患者按1:1随机分配至Vibostolimab(200mg)/帕博利珠单抗(200mg)联合化疗(依托泊苷联合顺铂或卡铂)组或阿替利珠单抗(1200mg)+化疗组。
作为一线疗法,研究方案的中位OS为11.5个月,而对照方案的中位OS为12.9个月(HR=1.26;95%CI:1.00-1.59;P=0.9762)。次要终点中位无进展生存期(PFS)分别为5.3个月vs 4.5个月(HR=1.01;95%CI:0.82-1.23)。
研究组的6个月和12个月OS率分别为78.7%和49.1%,对照组的6个月和12个月OS率分别为87.4%和55.0%。研究组6个月和12个月PFS率分别为30.0%和12.4%,对照组6个月和12个月PFS率分别为26.5%和13.3%。
研究组的ORR为71.7%(95%CI:65.4%-77.5%),对照组为74.8%(95%CI:68.7%-80.3%),中位缓解持续时间(DOR)为4.2个月vs 3.9个月。研究组的最佳反应包括完全缓解(CR;6.1%)、部分缓解(PR;65.7%)、病情稳定(SD;15.7%)和病情进展(PD;4.8%),7.8%的患者无法评估(NE)或没有反应评估。对照组的最佳反应包括CR(6.1%)、PR(68.7%)、SD(13.5%)和PD(5.2%);6.5%的患者为NE或没有反应评估。
研究组的中位治疗持续时间为4.9个月,对照组为4.9个月。研究组(66.8%)和对照组(57.2%)的大多数治疗相关不良反应(TRAE)为3~5级。研究组分别有11.8%和1.7%的患者发生导致停止任何治疗或死亡的TRAE,对照组的以上数据分别为6.6%和0.9%。研究组14.8%的患者发生了3~5级免疫介导不良事件和输液反应,对照组为3.5%。试验组中0.9%的不良事件导致死亡。没有发现新的安全信号。双免疫检查点抑制剂疗法的≥3级TRAE和免疫介导不良事件发生率更高。
研究组中常见的TRAE为贫血(全级别,61.6%;≥3级,16.6%)、中性粒细胞减少症(全级别,56.8%;≥3级,39.7%)、白细胞减少症(全级别,41.0%;≥3级,19.2%)、脱发(全级别,36.7%;≥3级,0.4%)、血小板减少症(全级别,34.9%;≥3级,17.5%)、恶心(全级别,31.9%;≥3级,0.9%)、食欲下降(全级别,31.9%;≥3级,1.3%)、便秘(全级别,23.1%;≥3级,1.3%)、疲劳(全级别,17.9%;≥3级,1.7%)、乏力(所有级别,17.5%;≥3级,1.3%)、皮疹(所有级别,18.3%;≥3级,0.9%)和瘙痒(所有级别,15.7%;≥3级,0%)。
免疫介导的不良反应和输液反应包括甲状腺功能减退(全级别,16.6%;≥3级,0%)、甲状腺功能亢进(全级别,10.5%;≥3级,0.4%)、输液反应(全级别,5.7%;≥3级,0.4%)、肺炎(全级别,3.9%;≥3级,0.9%)、胰腺炎(全级别,3.1%;≥3级,3.1%)、肾上腺功能不全(全级别,2.6%;≥3级,0.9%)、结肠炎(全级别,2.2%;≥3级,1.3%)、严重皮肤反应(全级别,2.2%;≥3级,2.2%)、1型糖尿病(全级别,2.2%;≥3级,2.2%)、垂体炎(所有级别,1.7%;≥3级,1.7%)、脑炎(所有级别,1.7%;≥3级,1.3%)、肝炎(所有级别,1.3%;≥3级,0.4%)和胃炎(所有级别,0.4%;≥3级,0%)。
尽管试验结果不佳,但有大量证据支持该方案有潜在疗效,包括III期KEYNOTE-604试验(NCT03066778)的结果显示,在ES-SCLC中,使用帕博利珠单抗+EP一线治疗可改善PFS,但不能改善OS;临床前数据显示,当PD-(L)1信号传导受到抑制时,TIGIT表达增加,当TIGIT抗体与PD-(L)1抑制剂联合使用时,具有协同抗肿瘤活性,当Vibostolimab与帕博利珠单抗联合用于非小细胞肺癌(NSCLC)时,具有抗肿瘤活性[1]。
参考文献:
1.Sands J,Lu S,Aerts JG,et al.Coformulated vibostolimab/pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy vs atezolizumab plus chemotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer(ES-SCLC):randomized,phase 3 KEYVIBE-008 trial.Presented at:2024 SITC Annual Meeting;November 6-10,2024;Houston,TX.Abstract 1463.
2.Merck provides update on phase 3 KeyVibe-008 trial evaluating an investigational fixed-dose combination of vibostolimab and pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer.News release.Merck.August 8,2024.Accessed November 8,2024.https://www.merck.com/news/merck-provides-update-on-phase-3-keyvibe-008-trial-evaluating-an-investigational-fixed-dose-combination-of-vibostolimab-and-pembrolizumab-in-patients-with-extensive-stage-small-cell-lung-cancer/