编者按：前不久在北京召开的乳腺癌高峰论坛上，晚期乳腺癌内分泌治疗是参会专家探讨的热点话题，尤其是内分泌药物的选择以及内分泌耐药后治疗。CDK4/6抑制剂是近两年晚期乳腺癌治疗中的新星，《肿瘤瞭望》特别邀请到中山大学附属肿瘤医院王树森教授接受专访，就CDK4/6抑制剂的获益和安全性进行了简要评述。
肿瘤瞭望：亚洲患者中CDK4/6抑制剂的安全性和疗效如何？
王树森教授：CDK4/6抑制剂是激素受体阳性转移性乳腺癌治疗领域的重要进展。众多临床研究已公布了在标准内分泌治疗基础上，增加CDK4/6抑制剂治疗晚期内分泌敏感或耐药患者的疗效和安全性结果，其中PALOMA-1、PALOMA-2 和PALOMA-3系列临床试验最具代表性。
PALOMA-2和PALOMA-3研究分别是CDK4/6抑制剂Palbocilcib一线、二线内分泌治疗晚期HR，入组患者中部分为亚裔。前者共计入组666例患者，亚裔患者（95例）占14%；而后者入组521例患者，约20%为亚裔（105例）。
通过对亚裔患者治疗数据进行分析，在安全性方面，CDK4/6抑制剂发生率最高的是中性粒细胞缺乏症以及白细胞下降。其中PALOMA-2亚裔亚组分析提示，palbociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑，最常见的G3/4不良事件分别为中性粒细胞减少症（95%/13%；89%/3%），感染（66%/50%；5%/0%），口腔炎（49%/20%；0%/0%）；PALOMA-3研究中Palbociclib联合氟维司群最常见的G3/4不良事件为中性粒细胞缺乏症（92%）和白细胞减少（29%）。
亚裔患者与非亚裔患者相比毒副反应存在差异，前者的中性粒细胞下降的总体发生率略高。但是亚裔患者的治疗依从性并不差，机制上不同于细胞毒化疗诱发的粒缺，处理原则也是有区别的。
从安全性来看，似乎亚裔人群中CDK4/6抑制剂毒副反应更高，可能导致在具体的用药剂量上，亚裔患者药物减量的几率更高，而剂量强度上亚裔确实低于非亚裔。但是，目前没有证据表明剂量减少会引起疗效下降或造成不良影响。
从疗效来看，PALOMA-2研究中芳香化酶抑制剂（AI）基础上增加CDK4/6抑制剂，整体患者的中位无进展生存（PFS）时间从14.5个月提高到24.8个月；亚裔亚组分析显示PFS从13.9个月提高到25.7个月。
简单对比不难发现，亚裔和整体患者的生存获益是一致的。进一步分析，亚裔患者中因毒副反应所导致治疗减量或终止的比例略高，但这并未影响治疗获益。
肿瘤瞭望：CDK4/6抑制剂的亚组获益研究进展
王树森教授：对于每一个新药的研发和应用，我们都特别期待发现优势获益人群，以提高药物的使用效率。CDK4/6抑制剂也有相关的探讨，比如是否RB蛋白表达或P16基因缺失的患者获益更多？CCND1、ESR1基因等指标是否能够预测获益？
现有的研究结果并未发现包括PIK3CA、ESR1、RB、CyclinD、Ki67在内的一些指标能够预测CDK4/6抑制剂的治疗获益。所以说在生物标记物预测疗效研究方面，目前还没有充足的证据。
就临床参数而言，PALOMA-2研究中基于预后因素和基线特征等进行的亚组分析提示，所有亚组（按分层因素以及基线特征定义）中Palbociclib联合来曲唑组都观察到疾病进展或死亡风险下降。无论有无内脏转移或骨转移，CDK4/6抑制剂提供的获益都非常明显的。综上所述，目前并没有发现CDK4/6抑制剂特定的获益人群，这也许是我们未来努力的方向。
肿瘤瞭望：CDK4/6抑制剂是否适用于绝经前或者围绝经期乳腺癌患者？
王树森教授：众所周知，中国乳腺患者处于绝经前或者围绝经期的比例高于西方，因此需要关注CDK4/6抑制剂在此类患者中的应用前景。
PALOMA-3研究入组的乳腺癌中包括一部分绝经前或围绝经期的患者，这部分患者在去势治疗的前提下使用氟维司群联合CDK4/6抑制剂与绝经后患者的获益趋势基本一致。因此提示对于绝经前或围绝经期的晚期乳腺癌患者，同样可以通过加入CDK4/6抑制剂实现更多的获益。
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