马金亮  田军

 

 

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是欧美发达国家常见的恶性肿瘤，全球发病率高居男性恶性肿瘤的第二位。2017年美国新增前列腺癌患者约161 360例，死于前列腺癌的人数为26 730。亚洲地区的前列腺癌发病率也呈逐年升高态势。在我国，1998～2008年中国前列腺癌发病率年均增加12.07%，据此推算2017年我国男性前列腺癌发病率将达到30.67/10万，将成为我国男性泌尿系统肿瘤发病率最高的疾病。

 

 

前列腺癌筛查是指通过敏感、准确和简易的手段对广大无症状男性进行检测，通过早发现、早治疗，达到降低前列腺癌特异性死亡率的目的。目前全球广泛采用的手段主要是血清前列腺特异性抗原（prosate specific antigen，PSA）检查联合直肠指检（digital rectum examination，DRE）。九十年代后随着PSA的广泛应用，美国PCa病死率在1994年后下降了4.17%，英国1992年后PCa病死率以每年1.14%的速度下降。

 

尽管早期筛查大大提高了前列腺癌的检出率并通过日益完善的治疗方案使得PCa死亡率显著下降，但同时也增加了对惰性前列腺癌的过度诊断以及随之而来的过度治疗、及引起并发症的风险，这些可能严重影响患者生活质量，并造成极大的医疗资源浪费。究其根本在于筛查方案的局限性：

 

①由于部分良性前列腺病变和医疗操作也可以导致血液PSA升高，而导致PSA特异性不高。使得65%～75%的PSA升高（PSA>3 ng/mL）的患者接受了不必要的穿刺。

 

②不存在标准PSA截断值。正常前列腺组织也有少量PSA入血，导致PSA是一个连续变量，不存在一个截断值完全排除前列腺癌。

 

③惰性前列腺癌的存在。部分前列腺癌（惰性前列腺癌）临床进展缓慢，不影响患者生存。

 

④DRE的主观性。DRE检查结果的判断主要依赖于医生自身的经验，具有相当的主观性。有统计分析DRE只能发现1%～2%的前列腺癌患者，且其中48%～85%的阳性患者已经失去了最佳治疗时机。

 

基于以上这些困惑及争议，一些医疗中心做了相关的随机对照试验，寄希望于大样本临床研究来破解谜题。

 

 

PLCO（The prostate，lung，colorectal，and ovarian cancer screening，PLCO）是于1993～2001年在美国开展的一项大规模癌症筛查研究，针对前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌的筛查试验。采用随机对照的方法，分成筛查组（每年接受PSA检测一次连续6年，DRE检查共4次）和对照组（不进行PSA检测及DRE检查）。共纳入76 693名男性，筛查组38 343例和对照组38 350例，两组的各项特征几乎完全一致。随访6年后，筛查组的前列腺癌发生率为116/10 000人年，对照组为95/10 000人年。两组前列腺癌死亡率的数据并无明显差异。继续随访7年后筛查组死亡率为2/10 000人年，对照组为1.7/10 000人年。两组之间亦无统计学差异。

 

ERSPC（European randomized screening for prostate cancer，ERSPC）是由欧洲8个国家参与开展的前列腺癌筛查的大样本多中心随机对照试验，分为筛查组每2年或者4年检测一次PSA和对照组。共纳入182 160名年龄介于50～74岁的男性，其中筛查组72 952例和对照组89 435例。以PSA>3 ng/mL为穿刺指证，平均随访约11年。结果显示筛查组前列腺癌发生率为9.6%，死亡率0.39/10万人年；对照组肿瘤发生率为6%，死亡率为0.50/10万人年。对比而言，筛查组较对照组死亡率降低了21%。同时若将两组中的“污染”对象去除的后分析，发现筛查可使前列腺相关死亡率进一步降低达31%。

 

需要特别指出的是ERSPC下属的瑞典哥德堡研究中心的数据。该中心一个纳入了20 000名年龄50～64岁男性，随机分两组，其中筛查组每两年接受一次PSA检测，随访期为14年。最终筛查组中累计发病率12.7%，对照组中累计发病率为8.2%。前列腺癌的死亡累计风险降低0.40%。筛查组的相对危险度为0.56，也就是筛查可降低44%的前列腺癌相关死亡率（P=0.002）。相对而言，该中心的数据更有说服力；因为其纳入人群中位年龄更低，筛查的间隔年限更短，对照组污染比例更低，同时随访时间也是最长的。这也是目前支持以PSA为基础的前列腺癌筛查有助于减低肿瘤相关性死亡率最为有力的证据。

 

全美PLCO试验虽然做到了随机分组，但是该研究仍有几处关键点可进行改善与加强：①研究对照组有约44%的研究对象在入组前至少接受过1次PSA检测，到第6年对照组有近52%的男性接受过PSA检测。这意味着对照组的男性不仅患前列腺癌的风险较小，而且患晚期或侵袭性前列腺癌的风险也较小，这也直接反映在研究结果里。事实上PLCO对比了年度筛查和特定筛查，而不是筛查VS不筛查。②此外，一定比例的男性在入组时已经具有明确的基线PSA水平，因此初始筛查时一些前列腺癌患者可能已经被排除在随机人群以外。③尽管98%的病例完成了初始筛查，但在筛查出的阳性病例（PSA＞3 ng/mL）中仅有40%接受穿刺。

 

虽然13年的随访期长于同时代的其他研究，但鉴于前列腺癌的自然病程较长，仍然显得不足。预计随访15年后将会得到更多前列腺癌特异性死亡的数据。考虑到前列腺癌高龄患者往往同时存在伴随疾病，将伴随疾病少或无伴随疾病的男性随机分成干预组和对照组后，对PLCO数据进行重新分析显示前列腺癌特异性死亡率风险显著降低。该研究表明如果有针对性地对健康男性进行PSA筛查能减少前列腺癌的死亡率，同时也可以避免过度治疗。

 

由于各个试验的设计及实施过程中的质量存在差异，全球各地研究员对披露的数据做了大量Meta分析，却没有得出一致的结论。关于PSA筛查前列腺的争议非但没有减少反而愈演愈烈了。Basch等的分析报告认为PSA筛查大大提高了前列腺癌的早期检出率，同时也降低了前列腺癌特异死亡率。鹿特丹研究机构对5802例前列腺穿刺患者的并发症的分析结论是：仅0.5%的患者术后因前列腺炎或尿路感染需住院治疗，且严重并发症极少。

 

然而，对惰性前列腺癌的过度诊断及随之而来的过度治疗被认为是前列腺癌筛查最重要的弊端。Draisma等发现ERSPC研究过程中，55岁人群过度诊断率为27%，55～67岁人群的过度诊断率高达48%。同时PLCO人群的过度诊断率为46%～57%。过度诊断直接导致过度治疗。过度治疗导致三大危害：给患者带来高额医药费及心理上的创伤治疗后尿失禁、性功能障碍等并发症极大浪费社会医疗资源。2012年美国医学预防工作组（U.S.Preventive services task force，USPSTF）披露：接受前列腺癌筛查的人群中发生尿失禁及性功能障碍的概率为3%～4%，发生严重心血管并发症的概率为0.2%，而前列腺癌特异性死亡率为0.1%。故不推荐对所有年龄阶段人群进行PSA筛查。

 

基于以上争论，2017版欧洲泌尿外科指南对前列腺癌筛查给出了更加清晰的指征：①50岁以上的男性②有家族史③非洲裔45岁以上男性④40岁时PSA>1 ng/mL，60岁时>2 ng/mL的男性建议接受PSA为基础的前列腺癌筛查。并强调穿刺前进行磁共振检查的重要性。前列腺穿刺方面建议行靶向穿刺。多参数磁共振（mpMRI）对决定前列腺穿刺和主动检测都十分重要。

 

 

针对我国国情《2014 CUA指南》认为在我国尚未开展大规模PSA筛查之前就否定其意义为时尚早。但是我国未来开展基于PSA的前列腺癌筛查时，应提出更加合理的筛查标准。 更重要的是在美国和欧洲，无症状前列腺癌占60%，95%的患者在确诊时肿瘤局限；而一份国内多中心的统计数据显示我国的前列腺癌中晚期前列腺癌患者占68%，同时54%的患者在确诊时就存在骨转移。从这些数据看来，前列腺癌筛查的工作可能对我国来说显得尤为重要。

 

作者简介

 

田军

 

主任医师，医学博士，哈佛医学院访问学者。1993年毕业于华西医科大学，在中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科工作，长期从事泌尿男生殖系肿瘤诊治及相关研究工作。现任：中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤青年委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会委员、中国肿瘤临床学会（CSCO）肿瘤光动力专家委员会委员、中华泌尿外科学会北京市青年委员会委员、北京市医院管理研究所委员、中关村精准医学基金会副理事长。擅长：肾上腺肿瘤、肾肿瘤、膀胱癌、肾盂输尿管癌、前列腺癌及睾丸肿瘤的诊断和外科治疗，包括相关肿瘤的开放性手术和腹腔镜手术，近年来开展了经会阴前列腺穿刺、前列腺癌粒子植入及膀胱癌的综合治疗，积累了丰富的经验。获得部级课题2项、院级课题4项，参与国际多中心研究1项。在国外期刊发表文章4篇，国内核心期刊发表文章二十余篇。

 

马金亮

 

住院医师。2011年本科毕业，2013年中南大学湘雅二医院完成住院医师规范化培训。现就职于中国医学科学院肿瘤医院深圳医院泌尿外科。