编者按：创新是促进各领域不断进步的源动力。诺华公司从研发出第一个创新性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（格列卫?）起，便持续在血液疾病领域不断探索，如今已上市多个针对血液疾病领域的创新药物。诺华公司希望通过创新药物研发，惠及广大的患者。一年一度的“诺华血液病日”于2019年5月12日在北京召开，本次血液日的主题为“以创新，致生命”。会议邀请了北京大学人民医院黄晓军教授、中国医学科学院的王建祥教授、浙江大学附属第一医院黄河教授担任大会主席。来自全国各地的血液学专家相聚北京，分享领域前沿，探索领域新知。会上来自北京大学人民医院血液病研究所的江倩教授阐述了当前慢性粒细胞白血病（CML）领域未被满足的治疗需求，分享了本中心的治疗数据，并对CML的未来进行了展望。现将内容整理成文，以飨读者。
随着第一代TKI伊马替尼的成功应用于临床，CML的治疗产生了里程碑式的进步，绝大多数CML患者的生存期已经接近正常人。因此，越来越多的研究者开始关注长期TKI治疗的毒副反应对患者生活质量的影响，停药并获得无治疗缓解（TFR）成为了部分患者的进一步治疗目标。目前国外停药研究的良好结果、TKI在国内应用经验的积累以及近年来药物可及性的提高，使得TFR也逐渐被提上议程。另外，对于CML疗效不佳或有特殊突变的患者的治疗、加速期的治疗及特殊人群比如儿童、妊娠及老年患者的治疗，尚需要进一步探索。
提高TFR成功率
目前国外多项重要停药研究显示CML患者停药后的TFR成功率约为50%。其中，入组人数最多的EUROSKI研究结果中，纳入了758例使用伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼治疗的患者，对于使用TKI≥ 3年，MR4持续1年及以上的患者，随访2年时约50%的患者维持TFR。亚组分析中，伊马替尼治疗≥ 6年的患者具有更高的TFR率，DMR（MR4，BCR-ABL1≤0.01% IS）持续时间≥ 3年为伊马替尼成功停药最显著的预测因素。
另一项停药研究为2018年ASH上报道的西班牙临床实践中的数据，这个结果非常振奋人心：应用伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼3年以上，MR4.5（BCR-ABL1≤0.0032% IS）长达2年以上（TKI中位治疗时间130个月）的236例患者中，随访4年时TFR成功率为64%。
江教授随之介绍了影响TFR成功的预测因素。研究发现可能有多个因素影响TFR的成功。例如2018年ASH会议上，Hughes团队研究提出BCR-ABL转录本类型也与停药成功与否有关；另外也有确切研究证据表明既往应用干扰素可以减少复发，而Sokal评分高危的患者复发率更高。在所有涉及的预测因素中，TKI治疗时间和DMR持续时间是影响停药成功的最关键的两个因素。TKI治疗时间越长，深层分子学反应越持久，则停药成功的几率就越大。
对于哪些患者人群适合尝试停药，江教授建议参考欧洲指导组关于TFR的医患联合视角中的推荐：初诊时处于慢性期的患者；既往没有在任何时间、对任一种TKI产生耐药；DMR持续≥2年。应充分告知患者TFR并不意味治愈，任何时候都可能出现分子学复发，从而需要重启TKI治疗；停药后可能出现TKI停药综合征，以及需要更加密切的分子学监测。尝试TFR应充分尊重患者的意愿，并由患者积极主动停药。对于已经取得MMR但仍未达到DMR的患者，不应轻易尝试TFR，可告知患者MMR为安全港湾，可以继续目前治疗或改用二代TKI药物，待达到持续DMR，便有机会尝试TFR。TFR监测中患者出现的焦虑可能会导致BCR-ABL水平的波动，患者还可能出现其他的心理及情绪问题，必要时应接受专业的心理疏导。
二线以上TKI的治疗
对于疗效欠佳的CML患者，早期转换二线治疗可更早实现更好的疗效。2018年发表在BJH上的一项临床试验，纳入了42名伊马替尼中位治疗21（6-84）个月后，BCR-ABL1IS 1%-10%的患者，换用二代TKI（尼洛替尼和达沙替尼）后，83%患者实现EMR。中位随访5.6年后，获得EMR的患者具有更优的FFS、PFS和OS。
由于一代及二代TKI临床应用中仍有约20%~30%的耐药，新药Ponatinib、HQP1351及诺华公司研发的具有新型独特作用靶点的Asciminib（ABL001）的出现，期待未来能够满足这一方面的治疗需求。Asciminib是新一代强效、特异性TKI，传统TKI与BCR-ABL1的ATP结合位点竞争性结合发挥作用，而Asciminib与BCR-ABL1的肉豆蔻酰结合位点结合。作用机制不同，使得Asciminib与传统TKI可抑制的突变谱不同，同时也奠定了Asciminib单药及联合用药的基础。首个Asciminib的人体I期临床研究纳入了32例TKI治疗失败CML-CP/AP伴T315I突变的患者，中位暴露时间27.6周，CHR、CCyR、MMR分别达为96.8%、75%、36.7%。既往无Ponatinib治疗的患者与既往对Ponatinib耐药/不耐受患者24周的CCyR分别为 90%和60%，MMR分别为61.5% vs 17.6%。
CML加速期的一线治疗
对此，江倩教授介绍了一项多中心回顾性观察性研究，纳入的66例使用二代TKI作为一线治疗的CML-AP患者，获得了良好的分子学反应，7年无进展生存高达87.14%，故建议初诊时处于加速期的病人亦可考虑二代TKI治疗，无需急推移植。
尼洛替尼作为一线用药治疗CML-AP的2期研究纳入了22名患者，达CCyR、MMR及MR4.5的中位时间分别为2.9月、5.7月、6.0月，32%的患者MR4.5持续>2年，进一步证明二代TKI用于加速期一线治疗可以获得快速、持久的分子学反应。同时，江教授表示，目前本中心也正在进行二代TKI用于CML-CP/AP一线治疗结果比较的临床研究。
特殊人群的风险/获益
CML患者的妊娠问题。对于育龄计划妊娠的女性CML患者，过早的停药可能会导致深层分子学反应的丧失。对此，江教授分享了本中心近期的研究成果：针对17例计划妊娠并达到MMR的患者，在妇产科医生的协作下，发现妊娠后5周内停药不会影响胎儿健康。妊娠前获得DMR或MMR≥3.5年，保持稳定的MMR或更深分子学反应，才可备孕停药。此类患者建议首选二代TKI，可更快达到MMR；TKI治疗期间，若意外怀孕，应立即停药；妊娠期间诊断为CML的患者，应严密监测，分娩后立即开始治疗，并建议首选二代TKI。与达沙替尼相比，伊马替尼、尼洛替尼通过胎盘屏障较少，对胚胎发育影响较小和致畸毒性较低。
儿童CML患者的治疗。与成人CML不同，儿童CML临床表现更具侵袭性，如高白细胞和巨脾的比例。目前尚缺乏针对儿童患者的治疗指南，同时缺乏儿童CML患者TKI的长期应用的安全性数据。为满足儿童CML的治疗需求，二代TKI目前已获批用于儿童CML慢性期的一线和二线治疗。FDA推荐的儿童TKI剂量为：伊马替尼 340mg/m2/d Qd， 达沙替尼 40~100mg/m2/d，尼洛替尼 230mg/m2/d Bid。当前，江教授带领团队也在儿童CML领域开展了深入的临床研究，她也呼吁能有更多的临床工作者加入到该研究项目中，从而进一步总结中国儿童慢粒的治疗状况，探索儿童慢粒的解决之道。
老年CML的风险/获益平衡。GIMMEMA研究中472例不同年龄组的患者均使用尼洛替尼作为一线治疗，12个月时MMR及MR4分别为75%和38%，且不同年龄组间的累积分子学反应水平无明显差异。但60岁以上患者发生不良事件的几率更高导致减量停药增多，因此老年组患者应用二代TKIs需权衡利弊。
结语
对于CML领域尚未解决的问题，需要临床工作者更多的关注。随着在停药、耐药、加速期和对特殊人群相关研究的不断推进，以及疗效确切的创新药物的临床数据与经验的积累，相信未来能够更好的满足临床需求，为CML患者的生命安全保驾护航！
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