编者按：晚期胃癌在治疗上存在非常大的挑战，目前的治疗策略主要包括化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。传统的化疗方案在晚期患者中的疗效已经达到瓶颈，难以再实现进一步提升。免疫联合在晚期胃癌患者中的转化治疗展现了巨大应用前景。近来，中国医科大学附属第一医院肿瘤内科曲秀娟教授针对“免疫联合在胃癌转化治疗中的应用前景”的话题进行了深入的解读分析，《肿瘤瞭望》特将其内容整理如下，以供读者参考。
晚期不可手术胃癌患者——转化治疗带来新突破，但化疗ORR达到“瓶颈”
胃癌的转化治疗是指通过化疗、放疗及靶向或免疫治疗等手段将不可切除的胃癌转变为R0切除，延长无进展生存期（PFS）及总体生存率（OS），提高生活质量。近年来，转化治疗在晚期胃癌领域中的应用炙手可热，2019年Cancer Invest杂志上Du R等开展的一项Meta研究结果显示，转化治疗可显著改善晚期胃癌患者的生存率。
为了追求转化，我们应该选择能实现较高ORR的方案。但是目前推荐的一线化疗方案包括两药方案，以及三药方案等。但基于目前的Ⅲ期研究数据，晚期胃癌一线化疗的客观缓解率（ORR）似乎已经达到瓶颈，其ORR难以突破40%~50%的“瓶颈”。近年来“大热”的免疫治疗，似乎给胃癌转化治疗带来新的希望。
免疫治疗方案的疗效与多种生物标志物存在相关
根据目前已有的研究显示，多种生物标志物（biomarkers）与免疫治疗的疗效存在密切相关，概括起来主要如下：
1. 微卫星高度不稳定性或DNA错配修复（MSI-H/dMMR）
MSI-H/dMMR可见于约8%~37%的胃癌患者，主要可通过PCR或免疫组化的手段来检测，研究证明MSI-H/dMMR在多种瘤种免疫治疗的患者筛选中具有重要价值，在晚期胃癌中亦不例外。基于当前的研究结果表明，无论几线治疗，MSI-H的患者使用免疫治疗都可获得较好的疗效。
2. 肿瘤突变负荷（TMB）
TMB是指基因中发生错误的密码总量，TMB越高则肿瘤相关的致癌突变越多。2019年Nature Genetics杂志上发表的一项大型研究的结果显示，高TMB对多种癌症类型的免疫检查点抑制也存在响应，TMB可以作为潜在的泛癌生物标志物。在胃癌领域中，目前认为高TMB与免疫治疗的ORR存在一定的正相关性，即TMB高，意味着免疫治疗带来的ORR更佳。
3. EBV阳性及PD-L1表达水平
EB病毒（EBV）可见于9%的胃癌细胞中，EBV病毒表达阳性的胃癌呈现低突变负荷，虽然最初的报告显示EBV阳性患者免疫治疗效果佳，但是后续的数据却显示ORR并没有之前的那么高，所以，EBV对于免疫治疗的疗效预测作用尚需探讨。此外，PD-L1表达是肺癌免疫检查点抑制剂治疗的标志物，但在胃癌中， PD-L1表达越高则意味着免疫治疗效果可能更好，但是并不意味着阴性患者就无效，尤其是在化疗联合免疫治疗的情况下。
晚期胃癌的免疫联合转化治疗
1. HER2阴性胃癌——化疗联合免疫治疗，ORR较高
HER2阴性胃癌——“双免疫方案”耐受性及疗效良好
在2020年ESMO会议上，Al-Batran SE教授等报道了一项前瞻性、多中心Ⅱ期随机研究，纳入HER2阴性、不可手术的晚期或转移性胃癌患者并按照1:1随机接受改良的FOLFOX vs. 改良的FOLFOX+纳武利尤单抗+伊匹木单抗，旨在探讨双免疫+化疗在胃癌患者中的安全性，结果显示改良的FOLFOX+纳武利尤单抗+伊匹木单抗安全性及耐受良好，具有可行性。
HER2阴性胃癌——抗血管联合免疫，ORR并不都那么高
REGONIVO研究证实，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在胃癌后线治疗中的ORR为44%，但是后续的其他研究中ORR却并不那么高。2020年ESMO会议上Lwin Z教授等开展的研究表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的双免疫方案在晚期胃癌中获益明显，但ORR有限。
2. HER2阳性胃癌—— 一线化疗+抗HER2治疗+免疫治疗
对于HER2阳性的晚期胃癌患者而言，化疗+抗HER2治疗+免疫检查点抑制剂的联合方案可使降期明显，病理学完全缓解（pCR）明显升高。在2019年ASCO会议上4011摘要的研究中，纳入37例Ⅳ期HER2阳性晚期胃癌患者，应用卡培他滨+奥沙利铂+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗进行一线治疗，结果显示，其ORR可达88.6%，中位OS可达9.97月，6个月PFS可达74%。
小结
晚期不可手术胃癌患者，转化治疗后手术能带来显著生存获益。治疗方案要考虑肿瘤和患者特征，以及患者偏好等多种因素，以缩瘤为目标。随着研究的不断推进，免疫治疗在胃癌转化治疗中的应用前景越发被看好。对于MSI-H/dMMR的人群，免疫治疗可作为转化治疗方案。如果是MSS型胃癌，无论HER2阳性与否，免疫治疗+化疗±抗HER2药物在晚期胃癌中展现出良好ORR及可靠的安全性，有望成为有效的转化治疗方案。
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