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周利群教授:具有“中国特色”的UTUC临床诊治和研究丨CACA-GU 2020

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/1/7 10:53:22  浏览量:9079

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编者按:我国UTUC的发病和诊治极具“中国特色”,近年来在免疫治疗、淋巴结处理、围术期治疗、保留肾脏等方面也有了更多的进展和讨论。在2020年CACA-GU大会期间,北京大学第一医院的周利群教授与我们分享UTUC的诊治进展及北京大学泌尿外科研究所在UTUC领域的研究探索。

肿瘤瞭望:北大泌尿所在针对中国人群UTUC方面做了一系列的研究,中国人UTUC在流行病学、病理和预后等方面有哪些特征?


周利群教授:北京大学泌尿外科研究所暨北京大学第一医院泌尿外科团队确实做了很多相关研究,目前已发表了SCI文章60余篇。通过这一系列中国人自己的数据,与欧美国家对比后可以发现,我们的UTUC有鲜明的“中国特色”。比如从性别来看,欧美国家UTUC男性比女性多,而我们国家正相反,女性比男性多。在致病因素方面,我国很多UTUC患者与含马兜铃酸的中草药(关木通)相关。


近年来,马兜铃酸的肝肾毒性在很多机制研究中已经非常明确。在此前的一段时间里,我国曾出现过此类病例的高峰期。这些UTUC患者往往伴有肾衰,尤其在女性患者中更为常见,很多是滥用中药(如龙胆泻肝丸等,含有关木通)的结果。


我们知道尿路上皮癌具有多中心生长的特点,容易随尿液种植,术后复发率较高。虽然马兜铃酸相关UTUC的侵袭性略低于其他UTUC,但患者多伴有终末期肾病,长期透析的生活质量也很差。希望通过加大科普宣传,使大家加深对马兜铃酸毒性作用的认识,以减少此类UTUC的发生。


肿瘤瞭望:对于局部进展期、乃至肌层浸润的UTUC,国际指南越来越强调淋巴结的清扫。您在临床实践中如何看待这个问题?


周利群教授:这在临床上是一个非常实际的问题。事实上无论是国际还是国内,做肾输尿管全长切除的患者大部分都没有做标准的淋巴结清扫。输尿管分上中下三段,因此淋巴结清扫的范围是截然不同的,要根据患者的具体情况而定。


虽然大家慢慢认识到做淋巴结清扫的患者愈后要好一些,但一方面由于早期的文献并没有得出很肯定的结论,另一方面对于外科大夫来说,做全长切除加淋巴结清扫的手术时间会翻倍,并且创伤大、术后淋巴漏等并发症风险增加,病人的恢复时间延长,这些都成为临床上限制开展淋巴结清扫的原因。


虽然EAU指南建议高危的UTUC进行淋巴结清扫(证据等级为3,推荐强度为强),以改善患者的预后。但是,我们还需要更多的循证医学证据来证明淋巴结清扫患者的预后更好。因为淋巴结清扫是个“累活”,也需要一定的学习曲线,所以目前临床上真正在清扫的单位并不多,大多是像北大泌尿所这样的临床研究单位,我们也牵头了若干医院来进行多中心研究。


▲2020年EAU指南根据UTUC位置和风险状况进行手术治疗决策:LND=淋巴结清扫,RNU=根治性肾输尿管切除术;URS=输尿管镜检查[1]


肿瘤瞭望:对于局部进展期UTUC的围术期系统治疗,尤其肾功能不全的患者,目前还有一定的争议。您在临床中会选择什么样的病人以及什么样的药物进行新辅助治疗?


周利群教授:毫无疑问,UTUC最主要的治疗手段还是手术治疗,而目前新辅助治疗如化疗以及有新进展的免疫治疗已较为广泛开展,术后还可进行辅助治疗,晚期的肿瘤患者可接受单独化疗或者联合治疗。


UTUC患者有相当一部分人肾功能很差,所以我们越来越提倡术前做新辅助治疗,因为术前双肾的耐受性要好于术后的孤立肾,术前治疗甚至可以达到标准剂量的化疗。而术后由于肾功能下降,大概1/5-1/4的患者不能耐受或需要减剂量化疗。现在化疗一般都是GC方案(吉西他滨+顺铂),但顺铂对肾功能的要求较高,可以根据患者情况适当减量,或者以卡铂替代,但减量或替代方案的疗效也要打折扣。


现在免疫治疗开展的越来越广泛,PD-1/PD-L1免疫抑制剂用得越来越多,对晚期尿路上皮癌也有较好的疗效。因此,对于局部浸润不可手术的或者转移性的UTUC,尤其是不能耐受铂类的、多处内脏转移的患者,单独免疫治疗或者免疫联合化疗可以带来较好的生存获益,对于部分疾病得到控制乃至缩瘤降期的患者,甚至可以进行姑息性手术。


肿瘤瞭望:虽然肾输尿管全长切除仍是UTUC的金标准,但保留肾脏的手术策略在临床探讨中也越来越热烈。您在临床中如何选择保留肾脏的方式,在保留肾脏后会通过哪些局部或系统治疗手段来降低复发?


周利群教授:正如前面所说的,UTUC具有多中心、易复发生长的特点,肾输尿管全长+膀胱袖状切除是其标准治疗术式,这样可以避免局部切除后其他部位的复发。对于中高危UTUC的患者是不主张保肾的,因为只有在保住生命的前提下保肾才有意义。但任何一个患者也不愿意随便把肾切掉,所以保肾手术还是有非常重要的意义的。对于输尿管末端的低危肿瘤患者,可以在局部切除后做输尿管膀胱再吻合,术后辅以辅助治疗。


实际上现在的手术适应症范围越来越扩大,我们自己也在做一些临床研究,对中高危患者进行局部切除+输尿管端端吻合/输尿管膀胱再植,部分患者通过内镜进行腔内治疗如输尿管镜或经皮肾镜治疗,术后行辅助治疗并加强随访以降低其复发风险。但这些保肾策略是有前提的,一般是用于高龄高危、手术耐受力差、孤立肾或对侧肾脏功能极差,或者保肾意愿强烈患者的“姑息性治疗”。现在除了影像学B超、CT及内镜等常规检查以外,尿细胞学及FISH等也是很好的无创随访手段。


肿瘤瞭望:关于UTUC的局部治疗、药物治疗、复发风险、无创随访等仍有许多亟待解决的问题,您对未来国内外的UTUC研究有何期待或展望?


周利群教授:UTUC在整个尿路上皮癌中所占的比例相对还是比较低的。以北京大学泌尿外科研究所为例,2019年接诊的尿路上皮癌是1527例,其中有1202例是膀胱癌,305例是UTUC。不过这个UTUC数据已经远远高于欧美国家。所以我们跟美国德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas, Southwestern Medical Center)的同道合作时,他们对于我们一年能有300例左右的病例觉得很吃惊。


未来我们还将在更多方面进行UTUC的研究探索,比如我们中国特有的马兜铃酸相关UTUC的进一步研究。虽然大家已经逐渐认识到了马兜铃酸的毒性,现在这样的病例数已经过了高峰期,但我们仍然要避免这种问题再次发生。


▲周利群教授团队与中科院北京基因组研究所合作研究:马兜铃酸(AA)突变特征作为一种筛选工具,识别具有治疗意义的低风险UTUC亚类[2]


我们也正在牵头做一些多中心的RCT研究,比如有关输尿管镜检查对膀胱内复发的影响等。输尿管镜是一把双刃剑,很多单位只将输尿管镜取的病理作为手术的依据,但输尿管镜本身是侵袭性操作,本身具有一定副损伤;而且我们自己的研究数据表明,做过输尿管镜检的患者膀胱内肿瘤的复发率远远高于未做过输尿管镜检的患者。


关于如何保器官的研究,国内外已经有很多关于膀胱癌的“三明治”疗法,如术前新辅助治疗(放疗、化疗或免疫治疗)+TURBt+术后辅助治疗(放疗、化疗或免疫治疗),对于UTUC也已有相关的研究报道。通过围术期的系统治疗结合局部治疗,能够让保肾逐渐成为可能。在这些方面我们还要做更多的探索与研究,走出一条有中国特色治疗UTUC的道路。


参考文献:
[1]Rouprêt M, Babjuk M, Burger M, et al. European Association of Urology Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: 2020 Update [published online ahead of print, 2020 Jun 24]. Eur Urol. 2020;S0302-2838(20)30427-9. doi:10.1016/j.eururo.2020.05.042
[2]Lu H, Liang Y, Guan B, et al. Aristolochic acid mutational signature defines the low-risk subtype in upper tract urothelial carcinoma. Theranostics. 2020;10(10):4323-4333. Published 2020 Mar 4. doi:10.7150/thno.43251

版面编辑:洪山  责任编辑:卢宇

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