第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS 2021)于当地时间12月7~10日以虚拟会议的形式召开,SABCS作为乳腺癌领域规模最大,最具影响力的国际性会议,多项重磅研究结果在会上进行了公布。
第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS 2021)于当地时间12月7~10日以虚拟会议的形式召开,SABCS作为乳腺癌领域规模最大,最具影响力的国际性会议,多项重磅研究结果在会上进行了公布。为向大家及时播报大会每日进展,“SABCS 五分钟”特别栏目再度回归。本期,复旦大学附属肿瘤医院张剑教授将为您播报大会第三天(12月9日)的三项热点内容,聚焦于HER2阳性晚期乳腺癌的系统治疗。
GS3-01:DESTINY-Breast03研究的亚组分析
第一项研究是Ⅲ期DESTINY-Breast03(NCT03529110)的亚组分析结果。在这项研究中,患者以1:1比例随机接受5.4 mg/kg T-DXd或3.6 mg/kg T-DM1 Q3w,入组患者为不可切除或转移性HER2阳性、经过曲妥珠单抗或紫杉治疗,其中也包括了部分具有临床稳定脑转移病灶的患者。
既往数据分析,该项研究已显示达到了主要终点,T-DXd组由盲态独立中心(BICR)评估的PFS有显著改善(HR0.28,95%CI:0.22-0.37;P=7.8x10-22),T-DXd组和T-DM1组的中位PFS分别为NR和6.8个月(95%CI:5.6~8.2);T-DXd组和T-DM1组的ORR则分别为79.7%和34.2%。
DESTINY-Breast03研究PFS K-M曲线
此次SABCS大会报告了该研究的亚组分析。在82例基线脑转移稳定的患者中,T-DXd组的mPFS为15.0个月(95%CI:12.5~22.2),T-DM1组为3.0个月(95%CI:2.8~5.8)(HR=0.25[95%CI:0.31~0.45])。T-DXd组和T-DM1组的ORR则分别为67.4%和20.5%。
包括HR状态、是否内脏转移、既往治疗(0-1线或≥2线)在内的其他各亚组患者也观察到T-DXd组一致的PFS和ORR获益。
DESTINY-Breast03研究PFS和ORR亚组分析
至数据截止日期,T-DXd组和T-DM1组分别有84例(32.2%)和155例(58.9%)发生疾病进展(PD)。其中,基线脑转移亚组患者中T-DXd组和T-DM1组的PD率分别为48.8%(21/43)和69.2%(27/39)。
在安全性方面,T-DXd是可控,与既往已知安全性一致。T-DXd组和T-DM1组分别有27例(10.5%)和5例(1.9%)患者报告了与药物相关的间质性肺疾病/肺炎,无4级或5级不良事件。
综上所述,在首个报道T-DXd对比标准二线方案T-DM1的Ⅲ期DESTINY-Breast03研究中,T-DXd相较于T-DM1显示出了更好的PFS,且安全性可控。在这次的探索性亚组分析中可以看到,包括脑转移、既往治疗线序、HR状态等不同亚组患者均有PFS和ORR改善,显示了T-DXd的疗效是非常优秀的,值得令人关注。
GS3-02:PHOEBE研究总生存结果更新
第二项是我们中国原创研究Ⅲ期PHOEBE的总生存(OS)结果更新。此前的中期分析结果已显示,吡咯替尼+卡培他滨用于经曲妥珠单抗或紫杉、蒽环治疗的转移性HER2阳性患者,可较拉帕替尼+卡培他滨显著改善患者PFS。因此,PHOEBE研究的OS结果也十分令人期待,因为目前还很少有研究报道TKI二线治疗获得OS阳性结果。
吡咯替尼是一种不可逆、泛-ErbB受体(HER1、HER2和HER4)的酪氨酸激酶抑制剂,入组患者按照1:1比例随机分为吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨,根据HR状态和既往治疗线序等进行分层。主要研究终点是独立中心评估的PFS。此次OS更新数据截止日期为2021年3月31日。
至数据截止时,吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位随访时间分别为33.2个月(95%CI:31.4~34.2月)和31.8个月(95%CI: 31.2~34.1月)。吡咯替尼组的中位OS尚未达到(95%CI: 34.0~NR),拉帕替尼组中位OS为26.9个月(22.4~NR,HR=0.69,95%CI:0.48~0.98,P=0.019)。Kaplan-Meier曲线生存分析显示,吡咯替尼组和拉帕替尼组的24个月OS 率分别为66.6%(95%CI:57.7~74.0)和58.8%(95%CI:49.7~66.7)。
PHOEBE研究总生存K-M曲线
吡咯替尼组和拉帕替尼组分别有99例(73.9%)和121例(91.7%)患者发生疾病进展或死亡。与拉帕替尼相比,吡咯替尼显著提高研究者评估的PFS(12.5个月 vs 5.6个月,HR=0.48,95%CI:0.37~0.63,P<0.0001)。更新的数据显示吡咯替尼在大多数亚组中均显示出OS和PFS的双重获益。
总之,PHOEBE研究更长时间的随访结果表明,与拉帕替尼联合卡培他滨相比,吡咯替尼联合卡培他滨可显著延长HER2+转移性乳腺癌患者的OS,进一步提示了吡咯替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗经治失败的晚期HER2+乳腺癌患者的有效治疗选择。
GS3-03:基因组分析抗HER2治疗耐药机制
第三项研究是利用基因组分析发现与抗HER2耐药相关的通路改变和治疗缺陷。众所周知,抗HER2治疗药物引入到转移性HER2阳性乳腺癌的治疗中,带来了革命性的变化,但不少患者会在大约3年内发生疾病进展。这项研究旨在通过基因组分析来阐明抗HER2治疗的耐药机制。
该研究纳入2014年4月至2021年2月期间接受MSK-IMPACT测序的HER2+乳腺癌晚期患者。根据ASCO/CAP指南定义临床HER2阳性。利用COX比例风险模型确定基因组改变与一线双靶治疗(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗,HP)和基于紫杉醇类药物的双靶治疗(THP)的无进展生存期(PFS)之间的关系。生存分析中只包括经过测序的预处理肿瘤样本的患者。使用短发夹状RNA和CRISPR/Cas9对HER2+乳腺癌细胞系中已发现的反复突变进行建模,通过细胞增殖的新陈代谢和集落形成实验,评估这些等基因对HER2靶向治疗的敏感性。
该研究通过测序确定了733例存在ERBB2扩增的原发瘤(n=385)和转移瘤(n=348)。在30%的肿瘤患者中发现同时存在PIK3CA突变。12.8%的肿瘤中观察到发生涉及MAPK通路的致病性突变,最常见的突变是NF1缺失、ERBB2和RAS激活突变。转移性肿瘤的MAPK突变率(16.6%)显著高于未转移的原发瘤(9.8%,P=0.020)。研究人员对145例HER2+晚期乳腺癌患者在一线THP治疗前进行测序,结果显示20%(29/145)的肿瘤未发现基因组ERBB2扩增,其预后明显较差(mPFS分别为9.4 vs 22.8个月;P=0.015)。此外,PIK3CA突变还与较短的PFS相关(13.0 vs 23.4个月,P=0.0013)。
PIK3CA突变、ERBB2扩增对THP治疗PFS的影响
与其他人群相比,存在MAPK通路改变的肿瘤,患者PFS更低(21.0 vs 9.9个月)。在调整了雌激素受体状态、PIK3CA/AKT1/PTEN突变和基因组ERBB2扩增的多变量分析中,MAPK通路的改变与较差的预后独立相关(HR=2.25;95%CI:1.29~3.93;P=0.0043)。为了确定MAPK改变在降低抗HER2治疗疗效中的因果作用,研究人员在一组敲除NF1、KRAS或BRAF表达的HER2+乳腺癌细胞系中发现,MAPK基因改变在体内和体外均表现出对FDA批准的抗HER2治疗的耐药性。
MAPK突变对THP治疗PFS的影响
综上所述,通过对抗HER2治疗耐药机制的临床基因组学分析表明,肿瘤测序检测到的PIK3CA激活突变和基因组ERBB2扩增缺失与基于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的PFS缩短有关。该研究明确了MAPK通路改变是抗HER2治疗耐药的额外潜在驱动因素。在此类肿瘤中抑制PI3K或MAPK通路可能是延长H/P获益的一种新的治疗策略。
参考文献:
[1]GS3-01:Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) vs. trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): subgroup analyses from the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03
[2]GS3-02:Updated overall survival (OS) results from the phase 3 PHOEBE trial of pyrotinib versus lapatinib in combination with capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer
[3]GS3-03:Genomic analysis of 733 HER2+ breast cancers identifies recurrent pathways alterations associated with anti-HER2 resistance and new therapeutic vulnerabilities