中国乳腺癌患者的中位发病年龄更靠前，有近六成为绝经前或围绝经期，对生育功能、卵巢功能保护的需求庞大。已有国际研究证实促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的卵巢功能保护作用，但其具体的分子机制以及在中国人群中的获益情况尚不明确。上海交通大学附属第六人民医院宗祥云教授、浙江省肿瘤医院俞洋教授联合开展的EGOFACT研究，首次前瞻性、随机对照地探讨了GnRHa在中国乳腺癌化疗患者中的卵巢保护作用，相关研究论文于近日在线发表于国际肿瘤学顶级期刊JAMA oncology杂志。

 

 

基于SOFT、TEXT、ASTRRA等研究，促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）已广泛用于激素受体（HR）阳性乳腺癌绝经前患者的联合辅助内分泌治疗，且证实可以改善患者的生存预后。此外，放化疗也是乳腺癌患者的常用治疗手段，具有一定的生殖毒性，PROMISE-GIM6、POEMS/S0230等研究证实，在化疗基础上联合GnRHa可降低卵巢功能不全（POI）的发生率。因此，ESMO、ESHRE等国际指南均推荐GnRHa用于保护卵巢功能；最近更新的2021版《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》也增加了GnRHa的卵巢功能保护作用。

 

然而，GnRHa的临床应用中仍有一些尚未解决的问题。

 

首先，GnRHa卵巢功能保护的作用机制尚不十分清楚，尤其是具体的分子机制一直没有明确的阐述，并且缺乏稳定、可靠的POI评价标志物。宗祥云教授团队通过动物模型和体外实验阐明，GnRHa可以调节mTOR信号通路诱导的自噬作用，缓解环磷酰胺（CTX）导致的内质网应激，促进抗Müllerian激素（AMH）的分泌，对卵巢储备功能具有保护作用。该研究首次明确阐释了GnRHa在乳腺癌化疗患者保护卵巢功能的直接作用机制，且验证了AMH可以反映卵巢储备功能。相关研究成果的论文于2021年10月份发表于Nature子刊NPJ Breast Cancer杂志上。

 

 

再者，目前尚缺乏针对中国或亚洲人群的前瞻性随机临床试验来验证GnRHa的卵巢功能保护作用。众所周知，中国乳腺癌的年发病患者绝对数已高居全球第一位，而且中位发病年龄更靠前，有近60%为绝经前或围绝经期患者，对生育功能、卵巢功能保护的需求庞大。宗祥云教授、俞洋教授领导的EGOFACT研究，首次在中国乳腺癌患者中探讨GnRHa的卵巢功能保护作用。该研究成果曾入选2021年ESMO大会的壁报展示，并于2021年12月30日在线发表于国际肿瘤学顶级期刊JAMA oncology杂志。

 

 

 

EGOFACT研究是一项在上海交通大学附属第六人民医院和浙江省肿瘤医院进行的开放性临床随机试验，入组患者为18~49岁的绝经前女性，患有可手术的I至III期乳腺癌。患者随机接受含CTX化疗±GnRHa（戈舍瑞林或亮丙瑞林）的（新）辅助治疗。主要研究终点是化疗后12个月的POI发生率（定义为AMH＜0.5ng/mL），次要终点为总生存期（OS）和无瘤生存期（TFS）。

 

 

研究最终有330名患者（两组各165名）被纳入初步分析，其中29名患者的基线AMH水平低于0.5ng/mL；共有301名（91.2%）患者符合主要终点分析的条件，GnRHA组和对照组的平均（SD）年龄分别为40.6（6.7）岁和40.2（5.9）岁。

 

 

化疗结束后12个月，GnRHa组和对照组的POI率分别为10.3%（15/146）和44.5%（69/155），化疗联合GnRHa可较单独化疗降低77%的POI风险（OR 0.23，95%CI：0.14~0.39；P<0.001）。GnRHa组的AMH恢复率（15/25）显著高于对照组（6/44）（OR 4.40；95%CI：1.96~9.89；P<0.001）

 

 

Δ卵巢功能不全和卵巢功能恢复发生率变化

 

 

中位随访49个月（范围25-60个月），两组之间4年OS率和TFS率的差异不显著。但事后分析显示，在年龄小于35岁的患者中，GnRHa组的TFS率高于对照组（93% vs 62%；P=0.004；HR 0.15；95%CI：0.03~0.82；P=0.03）。

 

 

Δ＜35岁患者的OS和TFS K-M曲线

 

上述研究结果表明，化疗所致卵巢功能损伤在化疗后一年内都持续存在，而联合应用GnRHa能够在很大程度上减少卵巢功能损伤、保护卵巢储备以及促进部分受损的卵巢功能恢复；并且提高35岁以下年轻女性乳腺癌患者的无瘤生存率。

 

该研究的另一个意义在于提供了更简单、可靠的POI量化指标。PROMISE、POEMS等研究主要采用月经状态结合血液生殖激素（E2、FSH、inhibin B等），准确性和可重复性较差；而本研究采用的AMH水平更具稳定性，且界定值（＜0.5ng/mL）经过严格的敏感性分析。

 

总之，EGOFACT研究首次通过前瞻性随机对照试验证实GnRHa在中国乳腺癌人群中的卵巢功能保护作用，并且为相关临床实践建立了一个可靠的POI量化指标。

 

参考文献：

 

[1]Zong X， Yu Y， Yang H， et al. Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs on Ovarian Function Against Chemotherapy-Induced Gonadotoxic Effects in Premenopausal Women With Breast Cancer in China: A Randomized Clinical Trial [published online ahead of print， 2021 Dec 30]. JAMA Oncol. 2021;10.1001/jamaoncol.2021.6214. doi:10.1001/jamaoncol.2021.6214

 

[2]Li X， Liu S， Chen X， et al. GnRHa protects the ovarian reserve by reducing endoplasmic reticulum stress during cyclophosphamide-based chemotherapy. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):132. Published 2021 Oct 7. doi:10.1038/s41523-021-00340-7

 

专家简介

 

宗祥云教授

 

肿瘤学博士、副教授

 

上海交通大学硕士研究生导师

 

中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会青年委员

 

上海市中西医结合学会甲乳外科专委会委员