编者按：得益于各类新型内分泌治疗（NHT）方案进入临床实践，前列腺癌患者有了更加高效控制肿瘤的内分泌治疗选择；例如近期恩扎卢胺获得中国NMPA批准了转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）治疗的相关适应症。近年来，前列腺癌早期和晚期、去势敏感和去势抵抗等不同阶段均有NHT的治疗探索，近期举行的2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 204）报道了多项前列腺癌内分泌治疗相关的研究进展。《肿瘤瞭望》特邀重庆医科大学附属第三医院支轶教授解读这些进展如下。本项目由中国人体健康科技促进会发起肿瘤规范化诊疗--“前腺解泌”

 

支轶教授：决战退休癌，筑牢mHSPC防线，恩扎卢胺获批mHSPC，将为更多中国前列腺癌患者带来延长生存的希望！

 

支轶教授：根治性治疗（包括根治性手术和根治性放疗）后生化复发（BCR）患者通常接受挽救性放疗，但毒副作用较大。EMBARK研究是全球首个NHT用于BCR高危患者并取得阳性结果的3期试验。该研究入组BCR高危患者（根治术后PSA≥1ng/mL或首次EBRT放疗后PSA最低值＞2ng/mL，PSA倍增时间≤9个月），随机接受恩扎卢胺＋ADT、恩扎卢胺、ADT三种内分泌治疗方案。既往已经报道取得积极结果，恩扎卢胺＋ADT组相较于ADT组的转移疾病风险显著降低58%（MFS HR 0.42，P＜0.0001），恩扎卢胺组相较于ADT组的转移疾病风险降低37%（MFS HR 0.63，P=0.049）；治疗安全性与既往报道一致。

 

EMBARK研究还进一步探讨了间歇性内分泌治疗的可行性，即治疗36周后未检测到PSA（＜0.2 ng/mL），可暂停内分泌治疗，这对进一步节省治疗费用、减少不良反应、提高生活质量有积极意义。2024年ASCO-GU报道的探索分析，证实了这种停药模式并不会减少患者的治疗获益：暂停恩扎卢胺组达到与暂停ADT组相当的MFS（HR 0.84，P=0.3659），而暂停恩扎卢胺＋ADT组的MFS优于暂停ADT组（HR 0.47，P=0.0003）；对于不符合暂停标准的患者，持续恩扎卢胺治疗的获益同样优于ADT（HR 0.340，P=0.0378）。

 

2024年ASCO大会报道了EMBARK研究的生活质量分析，恩扎卢胺＋ADT组、恩扎卢胺组、ADT组分别有90.9%、85.9%、67.8%的患者达到暂停标准，这首先反映了恩扎卢胺具有快速、强效的PSA控制作用。研究人员采用BPI-SF、FACT-P、QLQ-PR25等评分量表，来评估36周后的健康相关生活质量（HQoL）。总体上，恩扎卢胺＋ADT组和恩扎卢胺组的评分好于ADT组，联合治疗（恩扎卢胺＋ADT）组在性活动、尿路症状方面的得分最佳；恩扎卢胺单药组患者在疼痛、总体FACT-P、内分泌治疗相关症状、体能等方面的得分最佳；而ADT单药组的大多数项目得分均最差（见下表）。

 

△EMBARK研究的生活质量评分结果

 

总之，对于生化复发的高危患者，EMBARK研究提供了挽救性放疗以外的内分泌治疗模式，而且探讨了间歇性治疗的可行性，结果显示恩扎卢胺单药或者联合ADT，可相较于ADT带来显著的MFS获益，以及众多HQoL的改善。对于此类患者而言，该方案兼具了疗效和生活质量的优势，是真正意义上的“身心治愈”方案。以上是我对恩扎卢胺用于BCR高危患者治疗价值的看法。

 

支轶教授：NHT＋ADT已经成为mHSPC治疗标准，并涌现了众多治疗方案。其中，恩扎卢胺在mHSPC领域积累的循证医学证据尤为丰富：①全球3期ENZAMET研究证实了恩扎卢胺＋ADT优于第一代ARi＋ADT（OS HR 0.70；PSA-PFS HR 0.39）；②全球3期ARCHES研究则证实了恩扎卢胺＋ADT优于ADT（rPFS HR 0.63；OS HR 0.66）；③ChinaARCHES研究进一步验证了中国人群恩扎卢胺＋ADT优于ADT（TTPP HR 0.130；rPFS HR HR 0.330）。

 

我们知道，PSA是前列腺癌领域应用最广泛的生物标志物，从诊断到疗效和预后评估。既往报道的CHAARTED和SWOG 9346研究，使用7个月时的PSA水平作为OS的预后指标。而本次ASCO大会也报道了ENZAMET研究中7个月时的PSA水平对疗效预后的指示作用。在该研究中，恩扎卢胺组和对照组分别有67%和48%的患者达到PSA＜0.2ng/mL。无论是高瘤负荷，还是低瘤负荷，PSA＞0.2ng/mL组患者的5年OS率均低于PSA≤0.2ng/mL组患者；在风险竞争分析中，当PSA＞0.2 ng/mL时，前列腺癌特异性死亡风险显著增加。

 

△ENZAMET研究：7个月PSA与患者预后的相关性

 

临床中，ADT可导致一些雄激素剥夺相关的不良事件，但仍是前列腺癌内分泌治疗的基础。那么，是否有其他潜在的ADT替代方案？5-α还原酶抑制剂（5-ARI）能够抑制睾酮转化为二氢睾酮，并且可能与恩扎卢胺产生协同作用。本次ASCO大会报道的一项2期研究，旨在探讨5-ARI能否替代ADT，联合恩扎卢胺用于治疗去势敏感性前列腺癌（CSPC），以减少老年患者使用ADT的不良事件风险。该研究入组了42例转移或非转移CSPC老年（≥65岁）患者（BCR 16例，mCSPC 26例），有23例患者完成了恩扎卢胺＋非那雄胺治疗。中位随访5.9年，PSA-PFS仍未达到（NR），中位至PSA最低值时间为8.1个月，中位PSA最低值为0.2 ng/mL，98%的患者达到PSA下降≥90%（PSA90）。最常见的不良事件是疲劳（88%）、男性乳腺发育（72%）、热潮红（42%）、高血压（40%）和跌倒（37%）；停药率为21%，减药率为30.2%。

 

△恩扎卢胺联合非那雄胺治疗mCSPC的研究结果

 

上述研究既对当前NHT＋ADT标准方案提供了更加个体化的治疗指导，同时也探讨了mHSPC新的联合治疗策略。mHSPC领域还有很多值得探讨的问题，包括更加强化的治疗策略，以及引入免疫、靶向或新型核素治疗的联合治疗策略等，期待未来有更多的阳性研究结果报道。

支轶教授：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线治疗领域，在NHT＋ADT基础上联合PARPi的研究取得了积极结果（如PROpel、TALAPRO-2、MAGNITUDE研究），目前该方案仍然主要用于HRRm/BRCAm人群。2024年ASCO大会报道的多项研究探索了ctDNA、CTC等生物标志物用于此类治疗预测。

 

TALAPRO-2研究的一项探索性分析显示，基线ctDNA阳性，以及ctDNA持续阳性（从基线到第9周）的患者，rPFS预后更差；而基线ctDNA阴性，以及ctDNA持续阴性的患者，rPFS预后更好（见下表）。

 

△TALAPRO-2研究的ctDNA探索性分析

 

另一项关于TALAPRO-2研究循环肿瘤细胞（CTC）的探索性分析发现，第9周和第17周的CTC清除，预示着rPFS更好。这是首次在3期临床试验中，特别是在PARP抑制剂治疗的背景下，发现CTC与治疗预后相关（见下图）。

 

△TALAPRO-2研究的CTC探索性分析

 

意大利罗马涅肿瘤研究（IRST）报道的一项研究，则使用68Ga-PSMA PET/CT作为恩扎卢胺一线治疗mCRPC患者的预测工具。研究结果显示，68Ga-PSMA PET/CT反应似乎比PSA监测更能准确、提前预测mCRPC患者接受恩扎卢胺一线治疗的生存期。5个月时，即使PSA达到缓解，而PSMA PET非缓解（PET-NR/PSA-R 5）的患者预后仍较差；而11个月时，即使PSA没有缓解，而PSMA PET达到缓解（PET-R/PSA-NR 11）的患者预后也较好（见下表）。

 

△使用68Ga-PSMA PET/CT预测恩扎卢胺一线治疗mCRPC患者预后

 

在NHT经治患者的后线治疗方面，既往报道的PRESIDE研究显示，恩扎卢胺跨线治疗（恩扎卢胺＋化疗）仍可取得积极的疗效（PFS HR 0.72；P=0.027），表明恩扎卢胺此类NHT作为内分治疗基石的重要性。也有不少研究探讨了NHT的双极雄激素治疗（BAT）模式。2期TRANSFORMER研究入组195例经阿比特龙治疗失败的mCRPC患者，随机接受恩扎卢胺BAT（每月一次）或恩扎卢胺标准治疗，发生疾病进展后允许患者交叉治疗。既往发表于JCO的结果显示，恩扎卢胺BAT与常规治疗具有相同的PFS（5.7个月，HR 1.14）和相似的PSA50率（28.2%vs 25.3%）、OS（32.9 vs 29.0个月，HR 0.95）。值得注意的是，BAT交叉至常规恩扎卢胺治疗，相较于恩扎卢胺交叉至BAT具有更长的PFS2（28.2 vs 19.6个月，HR 0.44）和OS（37.1 vs 30.2个月，HR 0.68），表明BAT可以显著恢复肿瘤对新型内分泌治疗的敏感性。

 

今年ASCO大会以重磅研究摘要（LBA5014）报道该研究的探索性分析，同样分析了ctDNA对疗效预后的指导。结果显示在ctDNA阳性（检测到AR通路突变）患者中，恩扎卢胺BAT的预后好于常规给药（PFS 4.2 vs 2.9个月，HR 0.59；OS 29.6 vs 24.1个月，HR 0.41）；而ctDNA阴性（未检测到AR通路突变）患者中，恩扎卢胺常规给药的预后好于BAT（PFS 8.4 vs 3.0个月，HR 3.62；19.3个月vs NR，HR 4.38）。

 

△TRANSFORMER研究的ctDNA探索性分析

 

上述研究的探索性分析，将ctDNA、CTC等液体活检应用于前列腺癌的预后和治疗指导，目前液体活检已经被纳入我国CSCO前列腺癌诊疗指南，未来将会有更加广泛的临床应用。此外，PSMA PET/CT等分子功能影像技术对早期发现转移以及预测治疗也有重要价值；而BAT疗法可能是恢复肿瘤对内分泌治疗敏感性的重要手段。

 

支轶教授：目前，恩扎卢胺积累的循证医学证据已经贯穿早期BCR、nmCRPC患者，以及晚期mHSPC、mCRPC患者。而且本次ASCO大会的许多研究进一步验证了恩扎卢胺的疗效和安全性。随着筛查增加、生活方式转变等，我国前列腺癌发病率呈明显上升趋势，但中晚期比例仍然较高，如何筑牢mHSPC防线，延缓患者进入前列腺癌终末期（即mCRPC阶段），是提高整体前列腺生存率的关键所在。恩扎卢胺获批mHSPC，将为更多中国前列腺癌患者带来延长生存的希望，标志着该新型内分泌治疗方案将正式走进中国mHSPC患者的临床实践，进一步改变临床治疗格局；对于我们泌尿外科医生而言则是增加了更加有力的治疗“武器”。

 

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