胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，其中HER2阳性胃癌作为一种独特亚型，具有更为复杂的生物学特征。HER2过表达与肿瘤进展及不良预后密切相关，约10%-20%的胃癌患者存在HER2过表达，使其成为重要的预后及预测标志物。传统化疗在HER2阳性胃癌中的疗效有限，随着分子靶向治疗的不断发展，针对HER2的治疗策略日益丰富，包括单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及CAR-T细胞疗法等。本文系统梳理了HER2阳性胃癌的治疗策略及其耐药机制。
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，其中HER2阳性胃癌作为一种独特亚型，具有更为复杂的生物学特征。HER2过表达与肿瘤进展及不良预后密切相关，约10%-20%的胃癌患者存在HER2过表达，使其成为重要的预后及预测标志物。传统化疗在HER2阳性胃癌中的疗效有限，随着分子靶向治疗的不断发展，针对HER2的治疗策略日益丰富，包括单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及CAR-T细胞疗法等。本文系统梳理了HER2阳性胃癌的治疗策略及其耐药机制。
HER2信号通路及其生物学功能
HER2是由人类染色体17上的ErbB2基因编码的具有内在酪氨酸激酶活性的跨膜受体。作为表皮生长因子受体（EGFR）家族成员，HER2属于包含HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4的蛋白群。每个受体由三个关键组成部分构成：胞外配体结合结构域、跨膜结构域和胞内激活结构域。各种配体与胞外结构域的结合触发一系列信号转导通路（图1），这些通路在调节肿瘤细胞生长、凋亡、粘附、迁移和分化中起关键作用。
HER2本身无配体结合能力，需通过形成同源或异源二聚体（如HER2-HER3、EGFR-HER2）激活下游信号通路，包括RAS-MEK-MAPK、PI3K-AKT、SRC-FAK等，调控细胞增殖、迁移、凋亡等过程。HER2-HER3异源二聚体被认为是最强的信号激活组合。
图1.EGFR家族在胃癌中的相关分子机制及HER2靶向抗体结合位点
HER2的检测主要依赖免疫组织化学（IHC）和原位杂交（FISH/CISH）。IHC结果分为0（阴性）、1+（阴性）、2+（可疑）和3+（阳性），其中IHC 2+样本需进一步进行FISH/CISH验证。
HER2靶向治疗药物研究进展
在过去的三十年中，在胃癌和乳腺癌等实体瘤领域，HER2已成为新型药物的关键靶点，包括TKI、ADCs和双特异性抗体药物（图2）。
图2.HER2及其靶向药物的研发历程
01、单克隆抗体
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是首个被证实可用于胃癌一线靶向治疗的药物。TOGA试验表明，与单独化疗相比，接受化疗联合曲妥珠单抗治疗的患者总生存期（OS）显著提高（11.1个月vs.13.8个月）。除了有效提高OS外，化疗联合曲妥珠单抗治疗还可以改善患者生活质量，毒副作用恢复和调整时间也比单独化疗更短。
随着肿瘤免疫治疗的发展，曲妥珠单抗与免疫检查点抑制剂的联合应用已成为极具前景的治疗模式。一项Ⅱ期试验表明，曲妥珠单抗、纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）和FOLFOX化疗联合治疗显著改善了HER2阳性胃癌患者的OS（21.8个月vs.16.4个月）。同时，帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）也可以安全地与曲妥珠单抗和化疗联合使用。
帕妥珠单抗（Pertuzumab）是第二代抗HER2药物，其作用机制与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗靶向HER2胞外结构域Ⅱ，有效抑制HER2二聚体的形成，特别是HER2-HER3异源二聚体，阻断下游信号转导通路。虽然在乳腺癌中疗效显著，但在胃癌中联合曲妥珠单抗与化疗未能显著改善生存，这可能与乳腺癌和胃癌之间的肿瘤异质性有关。
马吉妥昔单抗（Margetuximab）是一种新型Fc段优化的抗HER2单克隆抗体。与曲妥珠单抗不同，马格妥昔单抗在Fc区域内修饰了五个氨基酸残基，不仅增强了与激活型Fc受体FcγRIIIA-CD16A的结合，还减少了与抑制型Fc受体FcγRIIIA-CD32B的结合，从而显著提高了马吉妥昔单抗的反应率。其与帕博利珠单抗联合在二线治疗中显示出良好疗效（ORR为28.2%，mOS为13.9个月）。
ZW25是一种能够同时结合HER2胞外结构域Ⅱ和Ⅳ的双特异性抗体。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗相比，ZW25表现出更强的抗肿瘤活性，有效抑制HER2信号传导，并增强免疫系统激活和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应。
KN026是一种靶向HER2的新型双特异性抗体，可同时结合HER2的胞外结构域Ⅱ和Ⅳ。KN026在HER2阳性肿瘤细胞系中表现出高亲和力和强大的肿瘤抑制能力，还对HER2低表达和曲妥珠单抗耐药的细胞系发挥抑制作用。
02、TKI
TKI是一类通过抑制酪氨酸激酶活性来阻碍细胞信号的药物。拉帕替尼（Lapatinib）于2007年首次获批作为同时靶向EGFR和HER2的TKI，用于治疗HER2阳性乳腺癌。在HER2阳性胃癌治疗中，拉帕替尼联合奥沙利铂和卡培他滨与单独使用卡培他滨和奥沙利铂相比，OS分别为10.5个月和12.2个月，PFS分别为6.0个月和5.4个月，并未显着增强HER2阳性胃癌患者的OS。尽管阿法替尼（Afatinib）和图卡替尼（Tucatinib）在HER2阳性胃癌患者中显示出一定的抗肿瘤活性，但需进一步研究确认其疗效。
03、ADC
ADC是一类由针对特定抗原的单克隆抗体、小分子细胞毒性药物和化学连接子组成的靶向疗法（表1）。ADC凭借血液循环将其治疗有效载荷精确递送至靶位，发挥双重功能：小分子化疗药物的强效细胞毒性作用和抗体疗法的肿瘤靶向特异性。
表1.用于HER2靶向治疗的ADC药物
T-DM1是由曲妥珠单抗、微管抑制剂DM1和硫醚连接子组成的ADC，药物抗体比率（DAR）为3.5。T-DM1作为靶向递送系统，通过细胞膜受体介导的内吞作用将DM1转运至高HER2表达的肿瘤细胞中，然后与微管蛋白结合，阻止微管聚合和形成，使细胞周期停滞在有丝分裂中期。虽然在乳腺癌中疗效显著，但在胃癌的GATSBY试验中未显示出优于化疗的生存优势。
T-DXd是由曲妥珠单抗、拓扑异构酶I抑制剂和可切割肽连接子组成的ADC。与T-DM1相比，有更高的药物抗体比（DAR=8）和“旁观者效应”，表现出强大的旁观者效应，在HER2低表达和阴性胃癌患者中也显示出良好的抗肿瘤活性。T-DXd相比常规化疗显著提高了HER2阳性胃癌患者的RR（51%vs.14%）和延长OS（12.5个月vs.8.4个月）。
RC48是中国首个自主研发的ADC药物，由Hertuzumab与MMAE偶联，通过调节肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡和迁移发挥抗肿瘤作用。与曲妥珠单抗相比，RC48对HER2阳性细胞具有更高的亲和力和更强的ADCC效应。研究显示其在HER2阳性胃癌中具有良好疗效，联合特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）的ORR为43%，mOS为16.8个月。
ADC联合治疗：ADC与化疗、靶向药或免疫检查点抑制剂的联合治疗是当前研究热点。例如，T-DM1与帕妥珠单抗联合在乳腺癌中显示出协同作用；RC48联合PD-1抑制剂在胃癌中显示出良好潜力；T-DM1和帕妥珠单抗的联合使用在细胞培养模型中显示出协同活性，并在Ⅰb期和Ⅱ期研究中耐受性良好。然而，联合治疗也带来毒性增加的风险，如口腔黏膜炎、血液学毒性等。
04、CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法通过基因工程改造T细胞，使其表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体，实现精准杀伤。与常规T细胞不同，CAR-T细胞不依赖主要组织相容性复合体（MHCs）发挥作用，使其能够识别广泛的T细胞肿瘤相关抗原。CAR-T细胞由四个组成部分构成：抗原识别区、铰链区、跨膜区和细胞内信号区。抗原识别区通常由信号肽和识别肿瘤特异性抗原的单链抗体（scFv）片段构成。
目前，CAR-T细胞疗法在治疗B淋巴细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成功。近年来，其在治疗实体瘤方面的潜在疗效也得到认可。在HER2阳性胃癌治疗中，HER2抗原特异性激活的扩增CAR-T细胞能有效清除患者体内的HER2阳性胃癌细胞，提高治疗效果和预后（图3）。
图3.CAR-T细胞疗法与胃癌
一项针对HER2阳性晚期肿瘤患者的临床研究中，一名患者达到部分缓解，五名患者疾病稳定，mPFS为4.8个月。然而，CAR-T治疗仍面临挑战，如细胞因子释放综合征、神经毒性、治疗成本高及实体瘤中有限的持久性等。
05、HER2疫苗
癌症疫苗是一种主动免疫治疗形式，通过将肿瘤抗原引入患者体内，从而激活机体免疫系统，增强对肿瘤的免疫反应，使机体能够识别和清除癌细胞。HER2作为胃癌中的肿瘤相关抗原，是靶向治疗的优秀靶点。HER2树突状细胞疫苗可用于治疗HER2阳性胃癌。一项研究显示，9例不可切除或复发性HER2阳性胃癌患者在接受HER2树突状细胞疫苗治疗后达到部分临床缓解，肿瘤标志物（CA19-9、CEA）下降。一项I期试验证明，HER2树突状细胞疫苗在HER2阳性胃癌患者中表现出良好的临床疗效和出色的安全性。
HER2靶向治疗的耐药机制
耐药是HER2靶向治疗面临的主要挑战，其机制复杂，主要包括靶点改变、信号通路代偿、药物代谢障碍及肿瘤微环境作用等多个方面。
01、HER2表达的异质性
HER2表达的异质性意味着在胃癌细胞中，HER2蛋白的表达在不同细胞或同一肿瘤的不同区域以及原发和转移病灶之间存在差异。胃癌组织中HER2表达异质性很普遍，不同研究中异质性发生率从30.0%到75.4%不等。HER2异质性被认为是胃癌的不良预后指标，因为具有异质性HER2阳性表达患者的PFS和OS显著短于无异质性表达的患者。
02、HER2表达的丢失
HER2表达的丢失是HER2靶向治疗获得性耐药的一种靶向机制。耐药癌细胞表面HER2的表达与靶向治疗敏感的癌细胞相比显著降低。研究表明，69%的HER2阳性胃癌患者在接受HER2靶向治疗后失去HER2表达，这种HER2表达的继发性丢失是耐药性的主要因素。
03、HER2结合受损
单克隆抗体与HER2的结合受多种因素影响。其中，HER2受体胞外段的缺失和分子掩蔽是潜在的耐药机制。p95HER2受体是全长度p185HER2受体脱落产生的可溶性截短形式，作为不良预后标志物，增加淋巴结转移风险。另一种机制是“分子遮蔽”：肿瘤细胞或微环境表达的膜相关粘蛋白4（MUC4）可与HER2物理性结合，通过空间位阻效应遮盖抗体结合位点，阻止曲妥珠单抗等药物与HER2有效结合。
04、信号通路异常
当HER2信号被直接抑制后，肿瘤细胞可通过激活替代性或下游信号通路来维持其生存和增殖。PI3K/AKT通路是关键的下游通路，其异常激活可由多种因素引起，包括MET受体扩增、PIK3CA基因功能获得性突变或PTEN抑癌基因的缺失。此外，SRC激酶、Wnt/β-catenin信号通路以及由HER2直接调控的SHCBP1-PLK1-MISP信号轴的异常激活，也被证实能够驱动耐药，它们通过促进细胞周期进展、干性维持或上皮-间质转化等过程，削弱HER2靶向治疗的效力。
05、内吞与溶酶体功能障碍
ADC药物依赖内吞作用进入细胞，若内吞路径异常（如网格蛋白或caveolin介导的内吞失衡），或溶酶体pH升高、蛋白酶活性下降，将影响药物释放，导致耐药。
06、药物外排泵过表达
ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族是一类位于细胞膜上的药物外排泵。当ABC转运蛋白（如ABCB1/P-糖蛋白、ABCG2）过表达时，会将已经进入细胞的毒性药物主动泵出胞外，从而显著降低细胞内的有效药物浓度，使肿瘤细胞免受杀伤。这一机制是导致DXd在内的多种ADC产生耐药的重要原因。
07、肿瘤代谢重编程与微环境
糖酵解、谷氨酰胺代谢和脂质代谢的重编程与耐药相关。同时，肿瘤微环境中的免疫细胞（如M2型巨噬细胞）通过分泌细胞因子促进免疫抑制和血管生成，间接促进肿瘤细胞的存活和对HER2靶向治疗的抵抗。
结论与展望
HER2阳性胃癌的治疗已从传统化疗进入精准靶向与免疫治疗时代。曲妥珠单抗奠定了靶向治疗的基础，ADC药物（如T-DXd、RC48）进一步拓展了治疗边界，CAR-T细胞疗法和癌症疫苗为代表的新型免疫策略展现出广阔前景。
然而，耐药仍是当前治疗的主要挑战。其机制复杂多样，涉及靶点变异、信号通路重编程、药物代谢障碍及肿瘤微环境调控等多方面。未来研究应聚焦于新型ADC设计、双特异性抗体开发、联合治疗策略优化以及个体化治疗模式的探索，以期实现更高效、更持久的治疗效果，最终改善HER2阳性胃癌患者的生存预后。
原文链接：Shao Q，Deng J，Wu H，Huang Z.HER2-positive gastric cancer:from targeted therapy to CAR-T cell therapy.Front Immunol.2025;16:1560280.Published 2025 Mar 13.doi:10.3389/fimmu.2025.1560280
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