EHA 5分钟丨段明辉教授:骨髓纤维化最新治疗进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/11/7 14:39:01  浏览量:794

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本期带来的是两项骨髓纤维化治疗方面的重磅研究,希望段教授的解读为我们理解这一领域的研究进展提供帮助,也为未来的研究和治疗工作提供重要的参考。

骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组克隆性造血干细胞疾病,主要包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(MF)。在2024年6月13日至16日召开的第29届欧洲血液协会(EHA)年会上,MPN研究领域取得了引人瞩目的新进展。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京协和医院血液科段明辉教授,遴选MPN领域的重磅研究进行详细介绍与深度点评。本期带来的是两项骨髓纤维化治疗方面的重磅研究,希望段教授的解读为我们理解这一领域的研究进展提供帮助,也为未来的研究和治疗工作提供重要的参考。
 
 
研究介绍
 
S221-PELABRESIB联合RUXOLITINIB治疗骨髓纤维化患者的安全性和有效性:来自III期MANIFEST-2研究的最新数据
 
背景
 
骨髓纤维化(MF)的特征是骨髓纤维化(BMF)、贫血、脾肿大和与MF相关的症状。Pelabresib(PELA)是一种研究性的口服小分子,旨在抑制BET蛋白并减少参与MF发病机制的BET介导的基因表达。MANIFEST-2(NCT04603495)是一项全球性、随机、双盲、对照的III期研究,探讨了PELA联合Ruxolitinib(PELA+RUX)与安慰剂联合Ruxolitinib(PBO+RUX)在未经Janus激酶抑制剂(JAKi)治疗的MF患者中的疗效和安全性。
 
目的
 
报告MANIFEST-2研究的最新疗效和安全性结果。
 
方法
 
符合条件的患者有DIPSS评分≥INT-1风险、血小板计数≥100×10^9/L、脾体积≥450 cm^3、≥2个症状且平均评分≥3或总症状评分(TSS)≥10(MFSAF v4.0)、外周原始细胞计数<5%,以及ECOG PS≤2。患者以1:1的比例随机分配。PELA或PBO(连续21天中的14天,每天一次)与RUX(每天两次,连续21天[1周期])联合使用。主要终点是第24周时脾体积减少≥35%(SVR35)。关键次要终点包括第24周时TSS的绝对变化和从基线减少≥50%的TSS(TSS50)。其他终点包括血红蛋白(Hb)反应(在前12周内没有输血的情况下,从基线平均增加≥1.5 g/dL)和红细胞(RBC)输血次数、BMF和安全性。已从入组患者获得知情同意。
 
结果
 
截至2023年8月31日,共有430名患者被随机分配。第24周SVR35反应,PELA+RUX组为65.9%(141/214),PBO+RUX组为35.2%(76/216)(P<0.001)。任何时间达到SVR35反应的患者比例分别为80.4%(172/214)和50.0%(108/216);在第12周达到SVR35的患者比例分别为80%(137/172)和63%(68/108);在截止时维持反应的患者比例分别为83.7%(144/172)和79.6%(86/108)。TSS的平均(标准误差)绝对变化分别为-15.99(1.028)和-14.05(0.986)(P=0.0545),第24周的TSS50反应分别为52.3%(112/214)和46.3%(100/216)(P=0.216)。具有双重SVR35和TSS50反应的患者比例差异约为2倍(PELA+RUX组40.2%[86/214]vs PBO+RUX组18.5%[40/216])。在贫血患者中(基线Hb<10 g/dL),Hb反应分别为16.4%(11/67)和14.1%(10/71)。在最初的24周内,需要RBC输血的患者比例分别为30.8%(66/214)和39.8%(86/216)。第24周时,显著的BMF改善≥1级的患者比例分别为38.5%(40/104)和24.2%(24/99)(比值比2.09[1.14-3.93])。在426名接受安全性评估的患者中,最常见的治疗相关不良事件(TEAEs;≥20%)在PELA+RUX组与PBO+RUX组分别为贫血(43.9%vs 55.6%[3级及以上,23.1%vs 36.4%])、血小板减少症(32.1%vs 23.4%[9%vs 5.6%])、血小板计数下降(20.8%vs 15.9%[4.2%vs 0.9%])和腹泻(23.1%vs 18.7%[0.5%vs 1.4%])。任何级别的TEAE发生的均值(标准差)时间为23.05(45.61)天对比28.23(46.84)天。更多的结果将在会议上呈现。
 
结论
 
在JAKi未经治疗的MF患者中,PELA+RUX与PBO+RUX相比,在第24周时显著且持久地减少了脾体积,减少了TSS,并改善了贫血和BMF,解决了MF的四个主要疾病特征。结果支持将MF患者潜在的治疗模式转变为PELA+RUX联合治疗。Pelabresib的开发部分由Leukemia and Lymphoma Society资助。CH和JM对本文贡献相等。
 
S222-在未治疗的骨髓纤维化患者中,Navitoclax联合Ruxolitinib与Ruxolitinib加安慰剂在第3阶段随机、双盲TRANSFORM-1研究中的疗效和安全性

背景
 
Janus激酶抑制剂(JAKis)为骨髓纤维化(MF)患者提供了脾脏体积减少(SVR)和症状改善的效果。然而,它们对疾病生物学的影响有限,强化了对新治疗的需求。Navitoclax(NAV)是一种口服的B细胞淋巴瘤2(BCL-2)家族成员蛋白BCL-XL、BCL-2和BCL-W的抑制剂。与JAKi,Ruxolitinib(RUX)联合使用,NAV已显示出显著的活性,能够减少基因VAF并改善MF患者的反应深度。在这里,我们讨论了之前提出的正在进行的III期TRANSFORM-1研究(NCT04472598)的更新数据。
 
目的
 
评估NAV+RUX与安慰剂(PBO)+RUX在JAK2i-naïve成人MF患者中的长期疗效和安全性。
 
方法
 
TRANSFORM-1招募了DIPSS+风险评估为中级-2(INT-2)或高风险的JAKi-naïve MF成人,具有可测量的脾肿大和ECOG评分≤2。患者接受PBO或NAV,起始剂量为200 mg/天(如果血小板[PLT]>150×109/L)或100 mg增至200 mg/天(如果PLT≤150×109/L),以及说明书剂量的RUX。主要终点是第24周(Wk)时脾脏体积减少≥35%(SVR35W24)。关键次要终点包括第24周时总症状评分(TSS)的平均变化,研究治疗期间任何时间达到SVR35,根据IWG标准在研究治疗期间任何时间的贫血反应,以及评估疲劳(PROMIS Fatigue SF 7a)和身体功能(EORTC QLQ-C30)的患者报告结果(PROs)。探索性终点包括患者高分子风险(HMR)的反应,定义为ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2和U2AF1 p.Q157等突变,以及驱动基因(JAK2、CALR、MPL)VAF自基线的变化。还评估了任何时间TSS变化≥-10分(有意义的变化阈值)的患者比例。
 
结果
 
截至2023年9月28日,共有252名患者入组,平均随访20.3个月(范围0.0–35.3);患者以1:1的比例随机接受NAV+RUX(n=125)或PBO+RUX(n=127)。两组之间的人口统计学特征相似,超过80%的患者具有INT-2风险,近50%的患者具有HMR突变。达到了主要终点:NAV+RUX组63%(n=79)的患者实现了SVR35W24,而PBO+RUX组为32%(n=40)(P<0.0001)。在研究期间任何时间达到SVR35的患者中,观察到类似的趋势。任何时间通过NAV+RUX实现SVR35的患者比例为77%(n=96),而PBO+RUX为43%(n=55)。NAV+RUX组与PBO+RUX组的其他终点分别为:HMR患者的SVR35w24为59%(35/59)对41%(22/54);血红蛋白反应为34%(n=43)对28%(n=35);VAF减少(任何时间总体≥20%)为57%(67/118)对42%(51/121)。第24周从基线开始的TSS平均变化和TSS变化≥-10分在两组之间没有显著差异。第24周时,两组之间的疲劳和身体功能变化在数值上是可比的。接受NAV+RUX治疗的患者中最常见的不良事件(AEs)(>30%)是血小板减少症、贫血、腹泻和中性粒细胞减少症。严重不良事件在接受NAV+RUX的患者中发生在28%,而在接受PBO+RUX的患者中发生在38%。
 
结论
 
在JAKi-naïve MF患者中,即使存在不良的预后因素,与PBO+RUX相比,NAV+RUX在SVR35W24上实现了2倍的改善。在研究期间的任何时间,跨亚组观察到有利于NAV+RUX的SVR35的类似趋势。NAV+RUX治疗的患者中血红蛋白反应和VAF减少的比率更高。PRO终点表明对症状和身体功能的影响相似。NAV+RUX组严重不良事件的发生率较低。未观察到新的安全信号。
 
大咖评述
 
段明辉教授:原发性骨髓纤维化(PMF含PPV和PET MF)是一种严重的血液疾病,目前除了异基因造血干细胞移植(AHSCT)外,大多数患者难以获得治愈。因此,针对症状的治疗非常重要。需要强调的是,MF患者症状负荷非常繁杂,一种治疗获得疗效的同时,有可能会加重另外的一些症状,例如,芦可替尼治疗缩脾的同时,可能会加重贫血和血小板减少。
 
以芦可替尼为代表的JAKi虽然可以显著改善PMF患者症状,但是疗效有限,达到SVR35的患者比例只有40%左右,且大多数患者3-5年左右逐渐失效。因各种原因导致芦可替尼停药后的MF患者预后极差,中位生存期仅14个月左右,且患者症状负荷重,生活质量差,多数患者极为痛苦。虽然AHSCT可能治愈部分MF患者,但由于年龄限制、移植后合并症和缺乏合适供者等多种原因,仅有少数患者有机会实施移植,绝大多数只能逐渐恶化直至死亡。新的JAKi虽然各有特色,例如Momelotinib在缩脾的同时会改善患者贫血,从而改善患者生活质量,减少贫血和输血等问题带来的医疗成本。Fedratinib可以用于血小板较低的患者。但是,这些新的JAKi缩脾效果和延长OS的作用都无法超越芦可替尼。总之,以芦可替尼为代表的JAKi更应该被看做缓解MPN症状而不是改变自然病程的药物,而且疗效及其持续时间有限,且存在贫血等不良反应,故急需新的治疗药物和策略。
 
JAKi一类药物难治耐药的机制目前尚不清楚。近年来,研究者们发现,除了JAK-STAT通路之外,BCL-2、BET、PI3K和XPO-1等信号通路的异常也可能在PMF的发病和耐药机制中扮演重要角色。基于这一发现,JAKi与其他通路抑制剂的联合治疗策略应运而生。这类联合治疗多数经历了体外研究、临床I-II期研究的初步摸索,获得一定的疗效,目前已有一系列药物与芦可替尼的联合治疗进入III期研究。今年EHA会议的这两篇摘要即是其中2个重要药物III期研究最终结论的汇报。令人欣喜的是,这两个药物联合芦可替尼的研究均达到预定的目标,从循证医学角度获得足够证据,支持将这类联合治疗作为中危2以上MF患者一线治疗的首选。研究表明,Pelabresib联合芦可替尼与芦可替尼单药的SVR35缩脾效果分别为65.9%和35.2%(P<0.001),而且贫血不良反应明显减轻,其他不良事件发生率也没有明显增加。Navitoclax联合芦可替尼治疗MF患者也获得了较好的缩脾效果,而且Navitoclax联合比芦可替尼单药治疗显著降低MF患者驱动基因负荷量,从而可能改善患者OS。此外,更为重要的是,这两种联合治疗的安全性都较为理想,与芦可替尼单药比较不仅没有显著增加不良反应发生率,反而有所降低,显示出这类治疗的适用性。
 
总体而言,MANIFEST-2和TRANSFORM-1研究的成果标志着“芦可替尼+X”治疗时代的到来,为中高危MF患者的一线治疗提供了新的希望。但是,这两个研究都聚焦于中危2和高危患者,随访时间尚短,联合治疗能否显著改善中晚期患者的远期预后尚待进一步观察。此外,即使通过审批获准上市,两种联合治疗的经济成本可能较高,会严重影响药物可及性,从而难以使大多数患者从这种治疗中获益。
 
展望未来,基于现有治疗手段的联合治疗策略,如与干扰素或塞利尼索的联合使用,值得进一步研究。同时,将治疗时机提前至疾病早期,以及调整治疗目标以追求长期生存或早期分子学疗效指标,也是值得探索的重要方向。
 
专家简介
段明辉教授
北京协和医院血液科主任医师
北京医学会血液学分会第一届青委会副主委
中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员
中国医药教育协会MPN/MDS分会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS和MPN工作组专家委员会委员
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员
中华慈善总会格列卫等患者援助项目血液领域专家委员会副主任委员
卫生部临床医生科普项目医学科普专家
重点方向是造血干细胞移植、淋巴瘤、白血病、MPN、MDS
擅长各种血液科疑难罕见病的诊断治疗等

 

 

版面编辑:张靖璇new  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


骨髓纤维化

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