编者按：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在多种肿瘤中存在过表达，与肿瘤的进展与耐药密切相关。在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中，HDAC过表达会造成内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药，而针对性地应用HDAC抑制剂（HDACi）可有效阻断该过程，为患者带来更好的预后。1997年问世的恩替司他历经二十余年的悉心研发，终于成为在我国HR+晚期乳腺癌患者中首个取得生存期(OS)获益的HDACi，为中国患者带来新的选择。天津医科大学肿瘤医院史业辉教授将回顾HDACi恩替司他从发现到进入乳腺癌领域的临床探索与临床应用的里程碑事件，让表观遗传调控之光照耀HR+晚期乳腺患者。

 

 

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是调控表观遗传学改变的组蛋白修饰酶，可调控组蛋白翻译后修饰的乙酰化过程，通过去除组蛋白和非组蛋白乙酰化赖氨酸残基的N-乙酰基基团，阻止DNA转录，使得基因沉默。HDAC高表达与乳腺癌的发生发展及耐药密切相关，已成为研发抗癌药物的重要靶标^[1]。

 

1964年，Vincent G.Allfrey等首次在组蛋白中观察到赖氨酸乙酰化可以显著改变蛋白质生物学特性，包括蛋白质结合、稳定性、酶催化活性等作用^[2]。此后不久，组蛋白乙酰转移酶（HAT）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和乙酰赖氨酸结合蛋白被确定为转录调节因子。如今已在哺乳动物中发现了18种HDAC，一般HDAC术语特指其中锌依赖性的11种酶，又根据其序列同源性和细胞定位进一步分为四类^[1]。

 

HDAC亚型及常见特征

 

正常情况下，组蛋白乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体解离，核小体结构松弛，从而使转录因子及协同转录因子与DNA特异靶点结合，激活基因转录。HDAC则可去乙酰化，发挥相反的作用。在乳腺癌中，过度表达的高水平HDAC会降低ERα启动子乙酰化水平，抑制MEF2活性，造成内分泌治疗耐药^[3]；另外HDAC还会抑制TP53，进而引起p21缺失，造成CDK4/6i耐药^[4]。HDAC过表达介导的组蛋白乙酰化水平降低是常见的表观遗传异常，靶向抑制HDAC可以逆转乙酰化失调，发挥抗肿瘤作用^[5]。

 

HDAC和HDACi的机制^[5]

 

20世纪70年代，研究者发现正丁酸盐具有强烈的乙酰化组蛋白作用，这是全球首次发现具有HDAC抑制作用的化合物^[6]，但因正丁酸盐抗增殖活性低、半衰期短，难以成药。随着对HDAC结构认识的加深，研究者发现HDAC抑制剂(HDACi)一般具有三个药效基团，即与HDAC活性位点入口边缘处氨基酸残基作用的帽子结构（Cap区）、与活性位点口袋底部催化锌离子螯合的锌离子结合基团（ZBP），以及连接Cap区和ZBG区其可以作用于活性位点疏水通道的连接子部分^[7]。1997年，研究者在寻找可能抑制HADC化合物的过程中，发现了一系列具有抑制活性的苯甲酰胺衍生物[8]，并从中成功筛选了出了抑制性最活跃的化合物之一——恩替司他（MS-27-275）^[9]。

 

恩替司他结构式

 

恩替司他是一种口服的HDACi，可以特异性抑制Ⅰ类（主要为HDAC1、HDAC3）和Ⅳ类HDAC，其独特的作用机制在乳腺癌治疗中表现出显著的优势。它不仅能够纠正异常的表观遗传状态，还能够通过激活p21表达、上调PTEN水平抑制PI3K/AKT信号通路等多种途径克服CDK4/6i耐药，通过功能性激活ER、重塑染色质相关蛋白恢复ER启动子沉默等方式克服内分泌治疗耐药，还能产生免疫调节作用，从而实现对乳腺癌细胞的全面打击。

 

 

在恩替司他的Ⅰ期临床研究中，其药代动力学特点在2-12mg/m²剂量范围内呈线性变化。空腹状态下恩替司他的血药浓度达峰时间为0.25-2小时。早期临床研究根据体表面积开展了用药剂量探索，后续的研究中对体表面积、BMI、体重等进行协变量分析支持了固定剂量5mg/周的用法，并将之用于后续临床试验中。恩替司他对P450肝药酶具有一定的抑制作用，存在肝肠循环，平均半衰期为33-150小时，且具有一定的透过血脑屏障作用^[10]。

 

恩替司他I期药代动力学研究

 

美国的Ⅱ期ENCORE301研究显示，对于既往经非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）治疗后进展的130例晚期激素受体（HR）阳性乳腺癌患者，恩替司他联合依西美坦较安慰剂联合依西美坦可显著改善中位无进展生存期（mPFS），为4.28个月vs 2.27个月，HR=0.73，P=0.060，患者的高乙酰化表达水平与更长的mPFS相关；并延长中位总生存期（mOS），为28.13个月vs 19.84个月，HR=0.59，P=0.036；无论患者为原发耐药还是继发耐药，恩替司他均取得了临床获益^[11]。

 

ENCORE301研究的mPFS与mOS

 

在我国，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展了恩替司他的Ⅲ期随机、双盲、对照临床研究（EOC103A3101）。该研究主要纳入18~75岁、HR+/HER2-、经既往内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，包含绝经前及绝经后患者，其中绝经前及围绝经期患者需伴随药物去势治疗。将患者按2:1随机分组，分别予以恩替司他+依西美坦（n=235）或安慰剂+依西美坦（n=119）治疗。中位随访15.7个月显示，恩替司他组较安慰剂组mPFS得到显著改善，为6.32 vs.3.72个月，降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR=0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046）。恩替司他组mOS达到38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83，95%CI：0.62～1.10，P=0.184），显示出了更显著的生存获益。CDK4/6i耐药患者和既往接受过解救化疗的患者中同样显示出较好的疗效。

 

 

亚组分析显示，恩替司他在各亚组获益与总人群一致，在无内脏转移、原发内分泌耐药、既往未使用过氟维司群的患者中获益更明显。安全性方面，恩替司他组大多数不良反应为轻至中度，主要导致停药不良事件包括中性粒细胞减少症、γ-谷氨酰转移酶升高和贫血等，但总体安全性可控^[12]。

 

此项研究是首个在HR+/HER2-乳腺癌中取得了OS获益的HDACiⅢ期临床研究，所入组的患者包括了绝经前及绝经后人群，更接近于临床实践，证实了恩替司他在内分泌经治、晚期HR+/HER2-患者的疗效与安全性。中国HR+/HER2-乳腺癌患者较欧美人种在多个乳腺癌人群特异基因上具有更高的基因突变率^[13]，同时亚洲人种中存在更多的HDAC1高表达，更易从HDACi的治疗中取得获益^[14]。基于上述研究结果，2024年4月24日，中国食品药品监督管理局（NMPA）批准恩替司他联合AI用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者，为中国患者提供了新的治疗选择。

 

参考文献：

 

1.汤玉姜，周庆发.组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展[J].药物化学，2023，11(2):116-126.DOI:10.12677/HJMCe.2023.112015.

 

2.Allfrey Vg，Faulkner R，Mirsky Ae.Acetylation And Methylation Of Histones And Their Possible Role In The Regulation Of Rna Synthesis.Proc Natl Acad Sci U S A.1964;51(5):786-794.doi:10.1073/pnas.51.5.786

 

3.Luque-Bolivar A，Pérez-Mora E，Villegas VE，Rondón-Lagos M.Resistance and Overcoming Resistance in Breast Cancer.Breast Cancer(Dove Med Press).2020;12:211-229.Published 2020 Nov 11.doi:10.2147/BCTT.S270799

 

4.Huang J，Zheng L，Sun Z，Li J.CDK4/6 inhibitor resistance mechanisms and treatment strategies(Review).Int J Mol Med.2022;50(4):128.doi:10.3892/ijmm.2022.5184

 

5.Li Y，Seto E.HDACs and HDAC Inhibitors in Cancer Development and Therapy.Cold Spring Harb Perspect Med.2016;6(10):a026831.Published 2016 Oct 3.doi:10.1101/cshperspect.a026831

 

6.Candido EP，Reeves R，Davie JR.Sodium butyrate inhibits histone deacetylation in cultured cells.Cell.1978;14(1):105-113.doi:10.1016/0092-8674(78)90305-7

 

7.张立园，万勃亨，朱雍，等.选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展[J].材料化学前沿，2021，9(1):15.DOI:10.12677/AMC.2021.91002.

 

8.Suzuki，T.，Ando，T.，Tsuchiya，K.，Nakanishi，O.，Saito，A.，Yamashita，T.，Shiraishi，Y.&Tanaka，E.(1997)Eur.Patent 847992;(1998)Chem.Abstr.29，95402.

 

9.Saito A，Yamashita T，Mariko Y，et al.A synthetic inhibitor of histone deacetylase，MS-27-275，with marked in vivo antitumor activity against human tumors.Proc Natl Acad Sci U S A.1999;96(8):4592-4597.doi:10.1073/pnas.96.8.4592

 

10.Connolly RM，Rudek MA，Piekarz R.Entinostat:a promising treatment option for patients with advanced breast cancer.Future Oncol.2017;13(13):1137-1148.doi:10.2217/fon-2016-0526

 

11.Yardley DA，Ismail-Khan RR，Melichar B，et al.Randomized phase II，double-blind，placebo-controlled study of exemestane with or without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer progressing on treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor.J Clin Oncol.2013;31(17):2128-2135.doi:10.1200/JCO.2012.43.7251

 

12.Xu B，Zhang Q，Hu X，et al.Entinostat，a class I selective histone deacetylase inhibitor，plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer:A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Acta Pharm Sin B.2023;13(5):2250-2258.doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001

 

13.Lang GT，Jiang YZ，Shi JX，et al.Characterization of the genomic landscape and actionable mutations in Chinese breast cancers by clinical sequencing.Nat Commun.2020;11(1):5679.Published 2020 Nov 10.doi:10.1038/s41467-020-19342-3

 

14.王佳妮，李青，徐兵河.组蛋白去乙酰化酶抑制剂在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的研究进展[J].中国肿瘤临床，2023，50(17):897-900.DOI:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230580.