《肿瘤瞭望》：首先，请两位教授为我们共同回顾一下近年来淋巴瘤领域在诊断、治疗策略上有哪些重要进展？

　　O’Connor教授：数十年中淋巴瘤的治疗策略更迭不断，大致可将其分为两类。第一类是免疫治疗药物。1998年，第一个靶向CD20的单克隆抗体药物利妥昔单抗获批应用，成为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤免疫治疗史上的里程碑。近年来，新型抗CD20药物具有更显著的免疫学特性如细胞毒作用。随着抗体与小分子偶联技术的改进，抗体偶药物的应用将成为淋巴瘤治疗领域的重头戏。例如Brentuximab Vedotin单药对间变性大淋巴细胞瘤和霍奇金淋巴瘤具有显著的治疗作用。免疫检测点抑制剂如靶向PD-1药物或抗体，对治疗霍奇金淋巴瘤具有显著的高反应性。将免疫技术进展与标准化治疗相融合是件非常令人兴奋的事情。

　　第二类是我称之为生物相关小分子，例如靶向Bruton酪氨酸激酶(BTK)、PI3K和BCL-2的小分子药物。这类药物多数可以口服并且耐受性好。单独应用或联合类似利妥昔单抗的药物治疗这些慢性疾病提供了新的治疗策略和治疗时机。

　　宋教授：O’Connor教授从整体上描绘了淋巴瘤治疗的蓝图，但是中国在该领域的发展可能还有限。近年来，中国淋巴瘤患者的治疗有两方面进步。其一是乙肝病毒再激活的预防方面。大约1/3的中国B细胞淋巴瘤患者存在乙肝病毒阳性，因此预防性用药防止病毒再激活非常重要。

　　另一个是中国常见的淋巴瘤类型——NK/T细胞淋巴瘤的治疗进展。我们科室的前任主任勇威本教授可能是第一个将左旋门冬酰胺酶用来治疗NK/T细胞淋巴瘤的医生，之前其仅在复发和难治型淋巴瘤患者中应用，但是现在已经提升为一线治疗方案。治疗方面另一个进展是放射治疗，李晔雄教授证实放疗是治疗NK/T细胞淋巴瘤的有效一线治疗方案。

　　《肿瘤瞭望》：新的抗肿瘤药物为肿瘤患者带来了非常大的希望。目前，对于复发难治的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者有哪些新药可以有效地改善生存？

　　O’Connor教授：治疗观察终点时患者的存活是评价药物疗效的“圣杯”。在讨论之问题时时，有必要强调淋巴瘤的特定亚类。例如，在治疗惰性淋巴瘤，例如滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤时，生存作为观察终点的指标是非常难以实现的，通常认为这类淋巴瘤不能治愈。但是如何来治疗这些特定类型的淋巴瘤呢？BTK抑制剂、PI3K抑制剂、ABT抑制剂及表观遗传药物的应用为这类疾病提供了一种毒性相对小又便利的方式将这类疾病变成类似高血压、糖尿病等的慢性疾病的机会。

　　谈到治愈时，我们应该关注的亚类是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），这类患病或治愈或死亡。基因表达谱检测能够帮助我们识别DLBCL的分子亚型。美国国家肿瘤研究所（NCI）的一项试验中，将这种疾病表型分为生发中心型和非生发中心型，这种分类方法为我们将新药融入到传统治疗方案中来提高治愈率打开了一扇新的大门。目前有两项正在进行的研究值得关注。一项研究是意大利研究者Umberto Vitolo， Greg Nowakowski等把来那度胺加入到传统标准化疗方案R-CHOP化疗中，这种方案对预后更差的非生发中心型DLBCL能产生更好的疗效。另一项是Celgene负责的大型研究，观察R2CHOP（来那度胺联合R-CHOP方案）方案是否对非生发中心型DLBCL有效果。另外，一项正在研究初期的临床试验将依鲁替尼联合RCHOP方案化疗。BTK-B细胞受体通路在非生发中心型B细胞淋巴瘤中过表达，初步研究数据显示这种方案的整体和完全缓解率非常高，十分令人震惊。这两个代表性研究向我们展示未来怎样用药物靶向疾病的生物学过程，并与传统治疗方案互补从而增加治愈率。

　　宋教授：在中国，针对淋巴瘤的新药物发展有三个阶段。第一阶段是大部分新药来自于外国公司；第二是中国的制药公司对仿制药的研发；最后是近年，开发出来的真正、创新的新药越来越多，例如几个BTK抑制剂和西达本胺。西达本胺是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，CFDA已经批准应用。这些药物的整体生存期相当不错。将来在治疗淋巴瘤的新药研发中，中国将取得更大的进步。

　　《肿瘤瞭望》：ESMO 2015年新版指南对于DLBCL的临床管理有哪些启示？

　　O’Connor教授：DLBCL是一种高度杂合性的疾病，显微镜观察无法区分该疾病的良恶性。但是如前所述，基因表达谱对疾病分类很有帮助。我们很需要了解更多侵袭性淋巴瘤的信息并且我们正朝着正确的方向行进。我们需要了解MYC、BCL-2等驱动基因对这些疾病行为的影响。MYC作为一种原癌基因，使DLBCL患者预后变差。实际上，存在双打击突变的DLBCL（携带MYC和BCL-2细胞遗传突变）预后很差。对于这种疾病，基于利妥昔单抗和蒽环霉素的化疗方案仍然是标准治疗方案。理想的治疗方法是将大细胞性淋巴瘤患者进行分类，根据亚类选择治疗方案，例如来那度胺治疗非生发中心型淋巴瘤。未来在以下方面仍需要做大量工作，一是怎样区分淋巴瘤是受双打击突变还是MYC驱动，另一个是在受双打击突变或MYC驱动基因关闭的高风险DLBCL患者，怎样给予治疗。

　　宋教授：尽管ESMO指南更新缓慢，但我们一直盼望新治疗指南的到来。指南为患者的标准治疗提供了一个指导。然而，指南中提及的大部分新药目前在中国还买不到，并且许多最新的诊断工具也非常难普及，所以即使我们想遵从ESMO指南，但有时候又不完全合适。我认为指南中提及的随访非常重要。在中国不同省份和城市的医院中，淋巴瘤患者的随访也不一致，所以我认为在这个问题上我们需要有一份中国患者的标准指南。

　　O’Connor教授：淋巴瘤不是一种简单的疾病，WHO的最新分类至少有70种不同亚类，其中T细胞淋巴瘤大约有22种亚类。再次制定分类时，可能会有更多分类。分子分型可以让我们对所有这些疾病的真正基因背景有更明确的认识，随着其应用，分类的多样性只会增加。

　　但是增加越多，我们对这种疾病的理解越深刻，带来的问题就更多。这些问题是：我们怎样针对不同分子表型的患者进行区别性治疗？我相信在未来数年内，我们能够应用像NanoString这样的分子新技术来简化基因表达谱检测过程，并区分不同的疾病亚类。我们需要将这些检测大规模分子的平台转化成简单的工具或试验，使医院或商业实验室能够常规应用。对DLBCL或侵袭性外周T细胞淋巴瘤患者，我们将不再需要浪费一个月的时间获得基因表达的数据。

　　此外，我们还需要新的途径将所有这些结果信息提炼，并能够进行简单且准确的基因分析，从而将这些亚类有效的区分开来。将来会有更多像NanoString平台这样的技术能够使大多数商业实验室和常规医院化验室中可以进行基因表达特征的检测，从而临床研究可以在特定患者群体中进行，来观察新药对这些特定生物特性肿瘤的效果。

　　《肿瘤瞭望》：淋巴瘤领域如何进行精准治疗？为实现它，我们下一步的目标是什么？

　　宋教授：精准医疗前景辉煌。但在目前，其成功实施依赖于三个方面：第一是在基础和转化研究中持续出现新成果；第二是新药物的研发；第三是靶点的检测。靶点的检测非常重要，但当下中国做的还很不够，但我认为这个概念很有前景。

　　O’Connor教授：将实验室研发出的新药应用至临床是非常具有挑战并且是整个转化过程的限速步骤。哥伦比亚的项目即基于这个理念而建，我们建立的转化医学实验室主要和化学家合作，应用细胞系和动物模型来开发各种淋巴瘤的临床前模型。一旦管理机构允许我们进入早期临床试验，我们将迅速行动起来。

　　其中加速转化的一个方式是我们能够更好的理解这些实验室分子和生物标记物在体内和动物模型上的意义。许多人把实验室动物模型上的实验结果直接用来预测患者的反应，这是对动物模型的误读。动物模型帮助我们理解生物标志物、生物特征以及药理和药效的工具，让我们对于转化成果能够解释出一定的意义。许多时候，为了使结果更利于发表，我们在动物模型上应用这些药物时人为的获得了一些好的结果。但是当应用至患者时，用了非常不一样的治疗方式。我们需要清晰的指南来指导我们怎样利用这些动物模型理解生物学和药理学，然后根据这些理解来进行临床试验应用。

　　目前整个转化的限速步骤不再是鉴定和发现新的化合物，这个过程比较快。利用药物化学的高通量筛选系统和新技术，很容易找到针对新靶点的药物。难的是把患者纳入到临床试验中，至少在美国如此。原因之一是，当目前标准治疗方案无法进一步提高治疗效果时，患者和医学专业人士应该理解临床试验的重要性。在医学实践中的很多时候，我们甚至在没有数据的情况下推测应该这么做或者那么做。这其中许多是靠直觉和猜测。我认为我们需要做更多的工作，让患者纳入到临床试验中来，让不同地域和种族的患者认识到进入临床试验的重要性。临床上使用的针对任何疾病的任何药物我们都进行过临床试验。如果我们没有很快完成临床试验或者没有得到正确的答案，那么整个过程就会被拖延很长。至少在美国，我认为首先能够很好的理解临床前期实验模型的意义以至于可以有效的形成转化，然后教育医生和患者临床试验作为“善意”的治疗方案的重要价值，这是我想强调的从实验室向临床转化过程中的两点。

　　宋教授：近年来这方面进步很多。越来越多的患者懂得了临床试验的重要价值，但是说服患者加入临床试验仍然有许多工作要做。

　　Owen Anthony O’Connor教授

　　哥伦比亚大学医学中心恶性淋巴瘤中心主任，医学和实验治疗学教授。O’Connor教授是三个已获批淋巴瘤治疗药物的研发先驱：与美国国家肿瘤研究所(NCI)合作，首先发现了靶向蛋白酶的新药bortezomib的活性，用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤；与MSKCC研究人员合作主持了vorinostat的第一项人体试验研究，使之成为第一个用于治疗肿瘤的组蛋白脱乙酰化酶抑制剂，2005年获批用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤；最新的药物研发是pralatrexate，是用于复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的叶酸拮抗剂。2010年，O’Connor教授当选T细胞淋巴瘤论坛共同主席。

　　宋玉琴教授

　　北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任，主任医师，副教授，兼职CSCO抗淋巴瘤联盟委员，中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员及青年委员会副主任委员。