[ASH2016]骨髓增生异常综合征:去甲基化治疗失败的相关因素及对策

作者:肿瘤瞭望   日期:2016/12/11 0:28:29  浏览量:22669

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

大量研究表明,骨髓增生异常综合征(MDS)患者的抑癌基因多存在异常的高甲基化,可导致这些关键基因功能失活,失去对癌基因的控制,从而导致发病。基于此理论,针对MDS患者的去甲基化治疗被提出并在临床得到较好的疗效。然而并非所有患者对于去甲基化治疗敏感。那么,临床上是否有相关因素可以预测患者对于去甲基化治疗的疗效?针对去甲基化治疗失败的患者,我们有哪些可以选择的治疗方案?基于上述问题,本刊记者在第58届ASH年会现场,特邀请美国克利夫兰医学中心Hetty E. Carraway教授对以上问题进行了深入剖析和解答。

  美国克利夫兰医学中心Hetty E. Carraway教授

 

  《肿瘤瞭望》:面对异基因造血干细胞移植,如何根据患者情况选择不同的移植方案?

 

  Carraway教授:解决这个问题的关键即围绕着一个核心:如何为患者选择最好的移植方案,以达到治愈的目的。临床上,我们面对的大部分患者,其实是接受去甲基化治疗后失败的患者。在这种情况下,大部分医生会寻求临床试验或进行更加强烈的化疗方案。而事实上,大部分患者真正面对的是如何选择适合移植的时机,这也决定临床医生对该类患者治疗策略的选择。例如,当一个患者所处的状态正是非常适合移植的状态,我们通常会尽早地安排这类患者的移植日程,那么诱导化疗则是我们为了让这群患者达到移植条件的一个治疗手段而已。而对于另一部分的患者,我们仍然需要花时间去寻找和确认合适的供者,对于这些患者在化疗方案选择上,我们倾向于一些非强烈的化疗方案。

 

  总之,我认为直接朝着移植的方向治疗,还是一边治疗一边选择合适的移植时机,直接决定着临床医生的治疗选择。除此之外,患者疾病的侵袭性如何以及是否处于侵袭进展状态也决定着临床医生的治疗策略。

 

  《肿瘤瞭望》:近期的一项II期临床试验显示来那度胺似乎并没有显示出预期的疗效且大剂量使用还会显著增加毒副作用。您如何评价来那度胺在去甲基化治疗失败的MDS患者中的治疗意义?

 

  Carraway教授:来那度胺是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的用于治疗MDS的药物之一,而其主要应用还是在于5q-综合征的患者。前任会议主席Valeria Santini发表的一项最近的研究的确显示,来那度胺可以使得一部分促红细胞生成素(EPO)治疗失败的非5q-综合征MDS患者在脱离红细胞输注上获益。这是一项很重要的发现,让我们将MDS治疗药物选择优先程度思考得更加深入。

 

  目前,际上并没有深入研究非5q-综合征MDS患者的治疗策略选择,所以这种治疗策略当然可以作为患者的治疗选择。我们中心曾尝试为改善患者早期治疗方案,而使用来那度胺联合阿扎胞苷进行治疗,结果发现患者的总体缓解率有了显著提高。然而,Mikkael Sekeres教授报道的S117研究却显示此种联合未能使得患者有额外获益;此外,不良反应的增加也限制了该方案的应用。

 

  因此,个人认为来那度胺以及即将问世的来那度胺的“姐妹剂型”IMiDS均为治疗MDS的非常重要的药物,接下来的1到2年的时间将会给我们指引方向。那么接下来的时间里,对于我们最重要的,就是关注新药IMiDS的应用,以及在高危和低危MDS患者中,来那度胺如何联合使用及在治疗中的优先性选择问题。

 

  《肿瘤瞭望》:目前有比较明确的基因突变可提示去甲基化治疗失败吗?

 

  Carraway教授:的确,目前有关基因突变谱的研究吸引了很多学者的兴趣,尤其是这些基因突变谱有可能帮助我们识别低危与高危的患者。目前我们正在利用基因突变谱帮助我们确定低危的患者是否需要及早进行治疗。

 

  此外,个人非常想感兴趣的是我们能否借助这些基因突变来指导患者的治疗以及预测其疗效。2016年春季,Santini教授的一篇文章报道了存在DNMT3的患者相比不存在DNMT3的患者更有可能从来那度胺治疗中获益。不过,这一结果有待于进一步的临床研究验证。我们现在正在进行这项任重道远的研究目标:通过预测患者群体中不同的治疗反映情况,来识别出潜在的高危患者,尽管这些患者可能在IPSS-R评分系统中被归为“低危”患者。此外,我们正努力在现有积分系统的基础上增加基因突变的分类,从而完善预后积分系统。这也是本届ASH上一大受人瞩目的亮点。

 

  《肿瘤瞭望》:目前肿瘤继发或者治疗相关的AML/MDS的定义非常的模糊而且具有误导性,我们很难去准确评估其发病率。是否有提示继发AML/MDS的高危因素的研究?

 

  Carraway教授:换言之,这个问题是关于我们是否能够找出这类高危发生治疗相关AML/MDS的患者。随着我们不断获得更多的基因突变谱数据,这个问题将会非常有趣而且会很重要。尤其是我们将会对即将接受化疗患者的血样进行基因突变谱的检测,探索真正发生治疗相关白血病的危险因素,虽然目前为止我们还没有找到这类标记。而我们所担心的一类突变是诸如P53这样的突变。事实上已经有这样的报道存在:一些患者中P53的突变甚至在原发肿瘤发生之前就存在,且这样的突变使这部分肿瘤患者有更高的治疗相关第二肿瘤的易感性。所以我们现在正处在寻找这些基因的关键时代,我认为目前最大的难点就是在哪个时间点出现这些基因以及对于无数这类患者我们采取何种预防措施。这对于所有实体肿瘤的治疗是很重要的,同时对给予化疗方案也具有指导意义。

 

  另外,许多患者在基础治疗后会继续进行放疗,在接受放疗之前发现的突变基因以及这些患者在接受完化疗以及放疗后的随访情况将会对临床医生有很好的指导意义。今年ASH上报道的一些研究数据表明,很多暴露在放射线下的患者以及接受放疗的低危患者是存在发生白血病转化的风险的。所以这提示我们,对于一些非高危的患者放射治疗是没有必要的,给这些患者低剂量的照射将可能提高患者总体向髓系肿瘤转化的易感性。这部分结果与我们的治疗密切相关,且非常有意义。如果这种假设成立,这些患者事实上会对于阿糖胞苷为基础的方案更加敏感,而不是去甲基化药物。认识到这点,对于临床医生正确认识治疗相关性髓系肿瘤患者出现的细胞遗传学异常有很重要的意义。

版面编辑:张楠  责任编辑:付丽云

本内容仅供医学专业人士参考


骨髓增生

分享到: 更多

相关幻灯