乳腺癌被誉为全球女性的“头号杀手”，全球范围内平均每三分钟就有一位女性被诊断为乳腺癌，而我国女性乳腺癌的发病率以每年3%～4%的增长率急剧上升，远高于世界平均增长速度。如何更精准、有效地治疗乳腺癌，是世界医疗科学研究共同面临的严峻课题，也是我们国家发展的重大战略需要，本刊有幸邀请天津市肿瘤医院肿瘤内科史业辉主任对该话题作深入解析。

 

　　精准医疗在乳腺癌诊治中的重要性

 

　　目前，精准医疗是一个崭新的治疗理念，强调在对肿瘤和患者个体遗传信息准确评估的基础上给予更精准的抗肿瘤治疗。既往医学知识的积累主要来自大规模人群研究的循证医学，其基础是按照解剖部位进行肿瘤分类研究，而精准医学更强调个体化，同时也注重疾病的基因共性，在某种程度上打破了传统的肿瘤分类标准，不同部位的肿瘤可按照基因类型归为同一基因型肿瘤，进而给予相同的治疗，换言之就是既要“异病同治”，也要“同病异治”。

 

　　精准医疗中包含最重要的基因检测、大数据的概念，真正从基因层面，在分子水平上更加精确的寻找恶性肿瘤驱动基因，获取详细的肿瘤基因生物学和分子生物学信息，监测肿瘤的发展及对治疗的反应，及时动态调整治疗方案，区别患者个体之间的差异，给予患者更加精准的个体化治疗，减少不必要的药物应用、使得治疗费用更加合理化，同时最大程地减少因治疗给患者带来的毒副反应，达到最佳的针对性的治疗效果。

 

　　精准治疗中基因检测技术为患者带来获益

　　肿瘤的精准医学研究需要整合临床信息和多组学技术，鉴定与肿瘤生物学行为和治疗应答密切相关的分子标志物，并在临床试验中进行验证，指导肿瘤的精准分型和精准治疗。例如临床实践中，三阴性乳腺癌( TNBC)、曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌的治疗最为棘手，将其定义为难治性乳腺癌。二代测序技术的运用加速了肿瘤基因组学的研究，为难治性乳腺癌的研究提供了新的思路，在此基础上对其做进一步的基因测序，并根据结果选择相应的靶向治疗药物就成为了可能。

 

　　已经证实，激素受体(HR)阳性和HER-2阳性乳腺癌分别能从内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗中获益，这是乳腺癌领域最经典的精准治疗。然而，一些患者在接受曲妥珠单抗治疗后出现肿瘤复发，因此，大量的研究人员开始进行抗 HER2 耐药机制的研究。

 

　　曲妥珠单抗是 HER2/HER2 同源二聚体化的有效抑制剂，对异源二聚体化没有抑制作用，其耐药可能为：HER2与HER3结合形成异源二聚体，激活下游PI3K/AKT信号通路，导致耐药细胞株的产生；通过胰岛素生长因子与HER2拥有共同信号通路；通过旁路激活途径活化PI3K/AKT和RAS/MAPK信号通路；以及PTEN丢失及PIK3CA基因突变导致PI3K通路激活等。

 

　　随着曲妥珠单抗耐药的机制逐渐被探索认识，拉帕替尼作为一种双靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂被研发问世，它是一种小分子靶向药物，主要作用于EGFR和HER2两种生长因子受体。拉帕替尼可以抑制EGFR和HER2的下游效应子MAPK和AKT的激活，降低细胞信号传导通路中信号过多的现象，加速肿瘤细胞凋亡，协同抑制细胞生长。

 

　　临床研究发现，拉帕替尼对PTEN缺失的HER2阳性细胞株具有抑瘤活性。表达P95HER2的细胞株由于缺乏HER2与曲妥珠单抗的结合位点，使曲妥珠单抗治疗无效，而拉帕替尼能够抑制P95HER2磷酸化从而阻断了下游信号通路传导，抑制肿瘤细胞的生长。由于这种机制上的差异，使得拉帕替尼对某些经曲妥珠单抗等药物治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者依然有效。因此，如果通过精准医疗的检测，能够监测PTEN的缺失和PI3K/AKT通路的情况，  作为PI3K通路抑制剂的预测性标记物，对于HER2阳性乳腺癌靶向治疗有积极指导意义。

 

　　2016ASCO会议的主旨是“less is more”，在精准医疗时代，特别是对于晚期乳腺癌患者，如果能找到合适的亚群，可能一种药物就能获得很好的疗效，从而避免过多无谓的治疗，从经济和安全的角度，临床实践中做到了“less is more”。

 

　　临床试验病房在肿瘤临床研究中的作用

 

　　2015年9月8日，天津市肿瘤医院I期临床试验病房正式投入使用。这不仅是天津市首家肿瘤临床试验病房，也是目前国内规模最大的临床试验病房，可独立承担国家新药Ⅰ~Ⅳ期临床试验、药代动力学和生物等效性等新药临床评价试验、医疗器械的临床研究等项目。

 

　　临床试验病房的成立将有力地推动肿瘤临床研究进展，将来就诊于天津市肿瘤医院就诊的肿瘤患者将有望在第一时间使用国际国内最新的抗肿瘤药物，并获得免费治疗机会。恶性肿瘤治疗手段的发展依赖于新药和器械的研发，新药临床试验可以促进肿瘤学的研究发展，并逐步改变现状，为患者带来更多的治疗机会，而新药从研发到上市最主要的过程就是临床试验。

 

　　I期临床试验的主要目标是评估新药的安全性、药理作用及在人体的耐受性，通过追踪新药在人体的吸收、分布、代谢与排泄的过程，验证药代动力学指标及安全性指标。目前天津市肿瘤医院已有数十个临床试验项目同时开展，将来还要逐步加大抗肿瘤药物I期临床试验的投入与培育，为肿瘤患者探寻最佳的治疗方式。

 

　　具体过程是，受试者通过前期筛查若符合入组条件，将有机会获得应用最新研制的抗肿瘤药物治疗，进而获得肿瘤缓解的机会，延长生存。在新药I期临床试验项目开发研究中，符合该药品治疗范围的肿瘤患者可向I期临床试验病房或自己的主管医生提出申请，经过一系列身体检查之后，如符合入组条件，在签署知情同意书后，就可免费接受新药治疗及相关的检查。在免去了药品和检查这两项支出之后，患者整体的治疗费用也将大大降低。

 

　　按照国家卫计委对I期临床试验的要求，天津市肿瘤医院建设有独立的I期病房，环境优美且收费低廉，并配有独立生命监护仪器及专用急救设施，另设标本储存设备及处理室。病区配备高水平专业医疗团队，具有从事多年临床研究及基础研究的丰富经验，为患者提供全方位安全保障。目前，该病房已开展头颈部肿瘤、肺部肿瘤等多项临床试验项目，针对符合项目要求的肿瘤患者开展相关治疗。后期将陆续开展包括消化系统肿瘤、乳腺癌等全身各系统恶性肿瘤的新药临床研究，有治疗需求的患者可以前往I期临床试验病房咨询。

 

　　参与全球多中心临床研究之心得体会

 

　　如果全球多个国家同步进行临床试验成为未来趋势，那么选择亚洲国家——中国将成为全球药物临床试验行业关注的焦点。目前，我国的临床试验环境已经成了品牌，庞大的病例数和医药市场的增长潜力吸引着众多的临床试验申办药企和研究机构。同时，我们也看到了我国的临床研究水平和国外的巨大差距，无论是硬件条件，还是研究理念。

 

　　近年来，伴随着我国新药研发水平的提高，转化医学的发展，临床研究在新药研发过程中越来越重要，从靶点的早期临床发现，到Ⅲ期上市前临床试验，再到上市后的大规模样本采集，都与临床研究相关。药物研发是一个漫长的过程，费用高、风险大，因此临床的过滤作用不能忽略，临床评价成为研发中最重要的一个环节。世界上大多数药物从研发到专利到期大概是20年，其中临床前研究只占药物研发前期的1~4年，后续都是临床研究。

 

　　从患者的角度来讲，参加新药研究，可以使患者最早受益于这些新药的治疗，尤其对于复发难治的患者，运用目前已经上市的药物没有好的治疗效果时，临床试验新药是首选治疗。参加临床试验，可以使患者经济上受益，参加临床试验的患者可以得到免费的与试验相关的药物及与试验相关的各项检查。

 

　　同时，参加临床试验除了可以接受规范的治疗和随访，患者在研究期间还可以获得相应医疗团队单独的诊断和治疗，会获得有别于普通患者的专门负责医生的全程诊治以及最完善的护理，所有受试者的各项检查和治疗均由各领域专家完成，并受到独立的伦理委员会的保护，使得受试者的各项权益得到最大限度的保障，因而在国际上所有的恶性肿瘤治疗指南和共识中均把参加临床研究作为治疗的首选。

 

　　新药临床研究

 

　　EGF104535是第一个以中国为中心的国际多中心临床研究，这是一项III期随机对照试验，拉帕替尼联合紫杉醇方案一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌可明显提高患者的OS和PFS。

 

 

　　天津市肿瘤医院作为参与2006年国际多中心ALTTO试验的单位，对拉帕替尼的疗效及安全性有一定地了解，ALTTO试验是一项由44个国家，946个研究中心进行的随机III期临床试验。在ALTTO试验中，HER2阳性的早期乳腺癌患者被随机分入曲妥珠单抗单药、拉帕替尼单药、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼、或者二者联合的四个为期一年的治疗组。

 

　　今年，由Sonnenblick等报告该试验的一项分析表明早期皮疹在使用拉帕替尼治疗的HER2阳性乳腺癌患者中预示着更好的临床疗效。ALTTO试验中将使用拉帕替尼后六周内出现的皮疹定义为早期的拉帕替尼药物相关性皮疹。在6098例使用拉帕替尼的患者中，1398例(35.0%)患者发生了早期皮疹。在中位4.5年的随访时间里，经多因素分析，出现早期皮疹提示无疾病生存期（DFS）方面有着更好的趋势（HR=0.87，P=0.10），且在总生存（OS）方面，显著优于未出现皮疹的患者（HR=0.63，P＜0.001）。时效分析暗示在拉帕替尼联合或序贯曲妥珠方案的治疗中，在治疗过程的某个时间点的皮疹发生，具有预测拉帕替尼获益的功能。

 

　　结语

 

　　参加临床研究是广大肿瘤患者明智的选择，有时甚至是唯一的选择，不论是在治疗获益还是减轻经济负担方面都是有益的。同时，临床研究促进了我国抗肿瘤研究事业的发展，而且这不仅对于我国医疗事业的进步，同时对于整个人类社会医学的发展都有着举足轻重的作用，可以说是一项伟大的事业，值得我们去奋斗。

 

　　专家简介

 

 

　　史业辉教授，天津市肿瘤医院乳腺肿瘤内科副主任医师，天津市肿瘤医院I期临床试验病房主任，致力于肿瘤内科综合治疗，特别是乳腺癌的化疗、内分泌治疗和靶向治疗研究。1998年毕业于天津医科大学，获医学硕士学位，2004年获肿瘤学博士学位，2011年赴美国Moffitt肿瘤中心进修。承担国家自然基金，天津市自然基金，天津市教委基金、天津市卫生局科研基金及天津医科大学、天津医科大学肿瘤医院科研基金项目多项。

 

　　近年来发表文章多篇，参与编写《乳腺肿瘤学》等多部书籍。担任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员，中国抗癌协会头颈专业委员会委员，中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会委员，天津市抗癌协会化疗专业委员会常委，北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常委，天津市抗癌协会靶向治疗专业委员会乳腺癌学组组长。