近年来随着抗肿瘤生物制剂所占市场份额的不断增加，生物类似药也随之出现，原研药和仿制药如何选择也成为了临床医生要考虑的重要因素。2020年7月9日，国内各大医院乳腺领域专家和药学专家、循证医学专家齐聚一堂，共同开启了一场关于抗肿瘤药物“合理用药”的讨论。其中在“跨学科分享篇”，来自四川大学华西医院循证医学中心的康德英教授做出了《大分子生物制剂的研发及监管现状》的经验分享，来自北京大学第三医院的刘维教授对《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》进行了解读，本文对二位专家讲课内容进行了回顾，以飨读者。
康德英教授：大分子生物制剂的研发及监管现状
全球生物类似药研发及监管现状
目前来看，全球热销十大药品中，生物制剂占据相当大的比例，其中热销的九大产品中六种生物制剂专利期即将到期这一现状，又为生物类似药的研发带来了巨大的推动力，使得生物类似药研发热潮涌动。
随着生物类似药的大潮奔涌，各个国家也加强了关于生物类似药获批的管理，早在2004年，欧盟药品管理局（EMA）就批准了全球首个生物类似药并制定了《生物类似药指南（草案）》，随后日本、美国及我国也开始批准生物类似药的应用。
生物类似药新药申请虽全面严苛，质量安全有效性经过层层比对、层层验证，但由于目前原研药与生物类似药相似而不相同且互换缺乏相应证据，全球多数监管机构未批准原研药与生物类似药的互换，权威机构对于原研药与生物类似药的互换，仍持谨慎态度。既往一项META分析表明，生物类似药在应用过程中治疗终止率超过10%，因此，生物类似药治疗更应严谨合规。基于此，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）也建议肿瘤医生开具处方时应避免生物类似药自动替换为原研药，医生和患者应对所有产品具有知情权和选择权，应用过程中也应严密监测其不良反应。
中国生物类似药研发及监管现状
相较于其他国家，我国生物类似药的批准还较为保守，考虑到生物类似药相关的临床设计、适应证及安全性，目前我国仅有4个相关产品的生物类似药被批准上市。而欧盟、美国、日本生物类似药的数量均高于我国。
由于化学药物分子量较小、结构简单，因此，化学仿制药药物制备过程中很容易达到和原研药组织成分及活性成分相同的水平。但生物制剂分子量较大、结构复杂，因此，生物类似药制备过程中很难达到与原研药相同的水平，只能达到与其相似的状态，且制备完成后还要经过药学等效（PE）、生物等效性（BE）和临床疗效等效性（TE）的比对后才能够上市，因此生物类似药研发之路步步惊心。
既往生物类似药开发及应用中产生会遇到许多问题，这也告诫我们应对生物类似药免疫原性、临床研究设计、互换性和外推性等四方面进行合理优化。其中，生物类似药免疫原性会中和药物疗效，使疗效降低，安全性增加，因此我们应关注药物的长期免疫原性；在临床研究设计上，对研究的人群选择、主要研究终点要重点考虑，以免影响研究结果；由于目前缺乏相关互换的循证医学证据，生物类似药之间互换的安全性未可知，因此我们应警惕互换的相关风险。生物类似药外推时，应考虑其适应症及相关证据是否合理。
生物类似药相关的思考
由于生物类似药与原研药相似而并非相同，因此，我们也应厘清其相似的标准（药学相似、非临床相似、临床等效），同时对于生物类似药Ⅰa期样本量问题、Ⅰb期设计问题也应进行相应的改进。在Ⅲ期研究终点上，我们也应重点考虑主要研究终点OS是否等效、等效期间的设定等重要指标。
目前生物类似药上市时间短、上市前临床数据有限、缺乏规范临床研究支持，因此，在真实世界中我们更应该严格监测生物类似药的互换、外推及免疫原性等相关问题。如在临床HER2阳性乳腺癌患者治疗中，目前赫赛汀+帕捷特已成为经典组合，随着赫赛汀生物类似药的出现，其是否能达到同等的效果？是否会产生较多的不良反应？这都需要我们在临床中进行进一步验证。总之，循证医学证据是生物制剂研发和监管的基石，我们应遵循这一理念，而后进行生物制剂的临床应用。
刘维教授：《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》解读
用药管理是肿瘤患者全程管理中重要的一环，同时也决定着患者的生活质量和整体治疗效果。但如何针对不同患者采取个体化的治疗，并根据患者自身状况进行治疗方案的合理调整，也是临床医生共同面临一大难题。为规范抗肿瘤生物类似药的应用，中国药理学会集合专家意见推出了《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》。
共识制订背景及考虑
从大分子单抗到小分子酪氨酸酶抑制剂再到如今火热的生物类似药，自曲妥珠单抗上市以来的二十年间，各种靶向治疗药物也层出不穷。随着生物类似药大量审批上市，如何根据抗肿瘤生物类似药复杂的药理机制及相关反应对进行患者个体化治疗，以保障药物有效、安全合理的应用也成为临床医生要思考的又一重要问题。基于此思考，中国药理学会专家学者经过共同讨论，从临床医师常见的临床实践问题出发，通过系统的文献检索，最终提炼出了8方面临床问题，17条技术性推荐意见。经过对72位专家定向征求意见后，该共识初步形成。
共识推荐意见及强度
该共识共涉及72位全国范围的治疗药物检测（TDM）专家，并以网络问卷形式自主选择“强、中、弱、否”推荐，最终各位专家在“抗肿瘤生物类似药实施TDM是否必要、如何个体化制定抗肿瘤生物类似药监测方案、如何在治疗中调整抗肿瘤生物类似药方案、抗肿瘤生物类似药血药浓度的检测方法、是否需要在使用抗肿瘤生物类似药时检测相关基因、抗肿瘤生物类似药相关基因的检测方法、药师在抗肿瘤生物类似药临床治疗及临床评价中的作用”等方面给出了相关推荐意见。90%以上意见达到中、强推荐，推荐意见强调药师参与、药学技术支持。该共识为临床医师更安全合理地使用抗肿瘤生物类似药提供了强有力的药学支持。
共识形成目的及意义
《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》以临床需求为导向，在掌握该类药物的治疗作用规律基础上，以临床循证医学证据为基础，从药学技术上帮助临床医师寻找合理使用的方法，为临床主动提供了药学支持。
该共识的提出，确立了生物制剂治疗肿瘤患者的药学技术着手点，有助于务实推进临床实践对药物个体化治疗的认识，能在一定程度上推动其技术及管理策略等临床实践的完善，为进一步制订全程管理策略打下了良好的基础。
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