编者按:塞瑞替尼是国内最早上市的二代ALK抑制剂,但早期750mg空腹服用方式所致的高胃肠道不良反应令患者望而生畏,ASCEND-8剂量调整研究成果令塞瑞替尼重获新生,研究结果显示,塞瑞替尼450mg随餐服用减量更增效。在临床实践中,塞瑞替尼剂量调整后的应用体会如何呢?《肿瘤瞭望》小编特邀北京协和医院张力教授和河北医科大学第四医院丁翠敏教授来为读者解答。
1、ASCEND-4研究中塞瑞替尼一线治疗采用了750mg空腹给药方式,基于ASCEND-8研究结果,目前中国获批方案为450mg随餐服用,您在临床工作中对于塞瑞替尼调整剂量的应用有哪些具体体会呢?
张力教授:在ASCEND-4研究的参与过程中,观察到塞瑞替尼750mg空腹服用后胃肠道不良反应(AE)明显,患者依从性相对较差,但是基于其良好的疗效,入组患者仍坚持完成了研究。
ASCEND-8研究中塞瑞替尼450mg随餐方式显示出较750mg空腹方式更好的安全性,疗效不减反增,这与临床实践应用体会相一致。750mg空腹剂量下胃肠道AE导致血药浓度-时间曲线下面积达不到预期水平,但在调整剂量后,AE发生率下降、药物利用度增高、疗效提升,患者整体状况更好。
ASCEND-8剂量调整研究也为其他有类似AE的二代ALK抑制剂带来启示。二代EGFR-TKI进行剂量调整后也观察到类似的结果,即疗效并未降低、患者依从性提升、生存获得延长。
2、ASCEND-4研究塞瑞替尼一线治疗的中位PFS为16.6个月,ASCEND-8研究450mg随餐组中位PFS目前随访已超过25个月,仍未达到成熟。您认为ASCEND-8生存随访数据有哪些重要的启示?
张力教授:对一个药物疗效的评判应从疗效、毒副反应、费用和慢性病全程管理等四方面入手。首先, 塞瑞替尼450mg随餐方式较以往750mg空腹方式有更好的疗效和生存获益,中位PFS从16.6个月提高到目前超过25个月。其次,450mg随餐方式毒副作用大幅降低,患者耐受性增加。此外,塞瑞替尼已进入医保,药价的亲民化令患者获益更多,减轻了患者的经济负担。最后,ALK+晚期NSCLC患者由于生存期较长需要全程管理,包括对治疗后耐药的处理。期待ASCEND系列研究能进一步探索耐药机制,以明确耐药后的治疗策略。
3、ASCEND-4和ASCEND-8研究结果奠定了二代ALK抑制剂塞瑞替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC的地位,目前有多个二代ALK已上市或即将上市,您如何评价这些二代ALK抑制剂的临床应用?
张力教授:首先,ALK抑制剂的研发进展迅速,可选择的药物增多对患者来说是件好事,对临床医生来说可以更精确地个体化治疗。其次,目前临床上对ALK抑制剂的熟知度依次为克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和国产ALK抑制剂等。但不同二代ALK抑制剂间没有头对头数据无法进行比较。塞瑞替尼剂量调整后,毒副反应明显下降,严重AE和停药、致死性事件都得到了明显的改善,从疗效角度来看,是一个十分有潜力的产品。
4、在真实世界塞瑞替尼一线治疗的疗效如何?能否与临床研究有相同地获益?
丁翠敏教授:目前尚无系统随机对照研究比较塞瑞替尼和其他ALK抑制剂一线治疗的差异。一项台湾学者的回顾性研究显示出一线塞瑞替尼较克唑替尼在ORR 及PFS上的疗效优势。48例ALK+晚期NSCLC患者接受了一线克唑替尼或塞瑞替尼治疗,塞瑞替尼组(n=13)中位PFS显著优于克唑替尼组(n=35)(32.3 vs.12.9个月,P=0.020),HR为0.27,即降低了疾病进展或死亡风险达73%。塞瑞替尼组ORR明显优于克唑替尼组(100% vs.74.2%)。AE方面,克唑替尼组1例(2.9%)患者出现肝功能异常,塞瑞替尼组3例(23.1%)患者出现腹泻,5例(38.5%)患者剂量下调。
图1.台湾回顾性研究一线克唑替尼vs塞瑞替尼PFS
该研究中塞瑞替尼包含了750mg空腹和450mg随餐两种给药方式。ASCEND-8研究结果提示,塞瑞替尼450mg随餐服用能明显降低胃肠道AE发生率和减量停药比例,同时提升疗效、延长生存。在临床实践中,也观察到塞瑞替尼450mg随餐应用后安全性、患者依从性良好,相信能为患者带来更多的生存获益。
5、一代ALK抑制剂克唑替尼进展后塞瑞替尼治疗表现如何?
丁翠敏教授:一代ALK抑制剂克唑替尼多在治疗后10个月左右出现耐药进展。塞瑞替尼等二代ALK抑制剂对ALK靶点亲和力强、血脑屏障透过率高,克服了一代克唑替尼的缺陷。
一项美国真实世界研究在ALK+晚期NSCLC 患者中评估了塞瑞替尼治疗模式、起始剂量和早期临床转归。研究结果显示,克唑替尼平均治疗10.6个月后起始塞瑞替尼治疗,其中96.6%的患者有远处转移,最常见的为肝、骨、脑转移。塞瑞替尼初始剂量为750mg(70.7%)、600mg(19%)和450mg(10.3%),大多数患者(68.6%)经塞瑞替尼治疗都达到完全或部分缓解,且持续的高反应率和转移灶部位、起始剂量无关。塞瑞替尼治疗中位PFS达12.9个月,起始治疗后12个月生存率为84.5%。由此可见,克唑替尼进展后,应用塞瑞替尼治疗能达到良好的疗效,尤其是对脑转移进展患者。
图2.美国真实世界研究塞瑞替尼疗效
尾记:在前不久刚落下帷幕的2020ESMO大会上,令人翘首以盼的ASCEND-8研究亚洲亚组数据正式公布,塞瑞替尼450mg随餐在ALK阳性NSCLC亚洲人群中的一线疗效和安全性得到证实。450mg随餐组中位随访时间长达38个月,而中位PFS仍未达到;3年PFS率高达58.9%,3年OS率高达93.1%,3年DOR率搞到68.2%,续写了长生存的奇迹。期待来年有更加瞩目的数据助力肿瘤“慢病化”!
1. Thorac Cancer. 2019 Dec;10(12):2274-22812. Adv Ther. 2017 May;34(5):1145-1156.3. ASCEND-4:Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.4. ASCEND-8:J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367.;J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1255-1265.
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师,博士研究生导师、知名教授
2015年,作为第五完成人荣获“国家科技进步一等奖”
2017年,荣获中华医学会呼吸病分会“杰出呼吸学术贡献奖”
中国药促会,2019年“独墅湖杯”医药创新“最具影响力药物临床研究领军人物奖”
多次获得院医疗成果奖
《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主编(SCI 1.46)
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会主委
中华医学会肺癌学组成员
CACA肿瘤微环境专委会常务委员
中国呼吸杂志第六届编辑委员会委员
中国肺癌杂志编辑委员会委员
国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员
中华医学会《中华临床医师杂志(电子版)》专家委员会
中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席
北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员
中国非公立医疗机构协会物联网医疗专业委员会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员
河北医科大学第四医院呼吸科主任
中国医教会肺部肿瘤专委会副主委
中国医教会肺部肿瘤专委会华北COE中心主任
中国医促会肿瘤内科专业委员会常委
中国老年协会肿瘤分会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
河北省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委
河北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委
河北省医学会呼吸分会委员
《国际呼吸杂志》编委
《肿瘤学年鉴(中文版) 肺癌专刊》编委