左起：谢聪颖教授、苏春霞教授、邢力刚教授

 

编者按：间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排阳性因其靶向药物治疗效果良好被称为肺癌驱动基因中的“钻石突变”，在 ALK抑制剂研究越来越成熟的今天，ALK阳性晚期非小细胞肺癌正在逐步实现“慢病化”。在临床中如何更好的选择药物，优化ALK阳性晚期NSCLC肺癌患者全程管理是一个值得探讨的问题。因此，《肿瘤瞭望》有幸邀请到国内著名的肺癌学者温州医科大学附属第二医院谢聪颖教授、同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授、山东省肿瘤医院邢力刚教授就该议题进行讨论。

 

《肿瘤瞭望》：二代ALK抑制剂塞瑞替尼进入中国，获批的给药方式为450Mg随餐，与既往的临床研究都有所不同，您是怎样看待这样的剂量调整的？

 

谢聪颖教授

温州医科大学附属第二医院

塞瑞替尼目前推荐的给药方式与最初临床研究的750mg空腹使用是不同的，主要是因为750mg空腹使用的给药方式下，塞瑞替尼会引起一定程度的腹泻和呕吐，导致患者的依从性较差，从而影响了疗效。后续的一些研究，主要是SCEND-8研究显示，450mg随餐的给药剂量下，患者的依从性大幅度提高，没有患者因为胃肠道不良反应停药，这一剂量又能很好地确保塞瑞替尼的疗效。2020年ESMO会议中公布，塞瑞替尼450mg随餐在ALK阳性NSCLC亚洲人群中的一线疗效和安全性得到证实。其中450mg随餐组中位随访时间长达38个月，而中位PFS仍未达到，续写了长生存的奇迹。

 

图1. 塞瑞替尼450mg随餐SAE发生率最低

 

《肿瘤瞭望》：目前对于晚期ALK阳性NSCLC患者，临床上如何选择一线治疗药物？

 

邢立刚教授

山东省肿瘤医院

对于晚期ALK阳性NSCLC患者，主要两类药物：一代ALK抑制剂和二代ALK抑制剂，经典的一代药物主要为克唑替尼，PROFILE系列研究奠定其治疗ALK阳性肺癌患者的江湖地位，目前已经是临床应用非常成熟的药物，为患者带来了长生存的希望。近年来，药物的开发飞速发展，二代药物，以塞瑞替尼、阿来替尼为代表，因其优异的疗效，越来越多地被临床接纳。目前主要的治疗模式为：一代序贯二代药物，或者一线直接使用二代药物。根据已有的临床研究，二代药物一线治疗的PFS优于一代药物，但是从总生存时间来看，二者是相当的，2年OS率在71%~78%之间。因此，临床选择药物时要兼顾患者的一般情况、经济因素等综合考量。对于基线存在脑转移的患者，因二代药物对脑转移病灶的优异疗效，更推荐二代ALK抑制剂。若患者肿瘤负荷较大，需要较高的近期缓解率，也是优选二代ALK抑制剂。二代药物的不良反应较一代药物少，因此，若是病人追求较高的生活质量，可考虑选择二代ALK抑制剂。

 

苏春霞教授

同济大学附属上海市肺科医院

对于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，结合目前形势、既往临床研究数据以及药物经济学、副反应，综合考虑，临床治疗主要选择二代ALK抑制剂。相较于一代药物克唑替尼，二代药物相关的临床研究，例如ALEX、ALESIA 、J-ALEX等研究结果，数据均证实阿来替尼的疗效优于克唑替尼，且阿来替尼的毒副作用更小，对于颅内以及全身病灶的管控均优于克唑替尼。另一个二代药物塞瑞替尼，在指南中也是推荐的。塞瑞替尼相关的临床研究提示，不管是在疗效方面，还是毒副作用方面，均优于克唑替尼。尽管之前研究提示塞瑞替尼的胃肠道毒副反应发生率较高，但塞瑞替尼剂量调整为450mg随餐服用后，相关数据展示了其更高的疗效和更低的胃肠道毒性。另一方面，在药物可及性、经济学考量及对颅内病灶的管控，塞瑞替尼是优于克唑替尼的。

 

 

图2. 一塞瑞替尼450mg随餐，腹泻/恶心/呕吐发生率低于克唑替尼；

 

便秘/味觉障碍发生率最低

 

因此，综合考虑，在我国这两种药物均应作为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线选择。在临床药物选择时，需结合临床研究各个层面的数据和临床实践，为病人选择最合适的药物。不同ALK抑制剂不良反应不一样，在药物选择时，应尽可能规避加重不良反应的因素。例如，基线存在肝功能异常的患者，尽可能避免克唑替尼；而使用阿来替尼的患者，会有胆红素升高的风险；塞瑞替尼主要是胃肠道反应，但其450mg随餐服用耐受性良好。因此，要为合适的病人选择合适的药物。

 

 

图3. 一二代ALK抑制剂肝脏不良反应

 

《肿瘤瞭望》：ALK阳性NSCLC患者一线克唑替尼治疗后出现颅内进展，二代ALK-TKI和放疗的联合治疗模式如何选择？

 

苏春霞教授

同济大学附属上海市肺科医院

全脑放疗（WBRT）是控制脑转移病灶的经典手段，随着放疗技术的进步，立体定向放射治疗（SRT）在多发脑转移瘤的治疗中也展现了越来越大的潜力，多项研究结果表明，＞5个甚至＞10个转移病灶应用SRT作为初程治疗，亦可达到不劣于寡转移灶的局部控制率。但是放疗带来的神经系统毒副反应以及放疗剂量的限制性仍然是限制其应用的主要因素。来自中国的真实世界临床研究数据提示，克唑替尼治疗后出现颅内进展，阿来替尼可有效控制颅内病灶，颅内客观缓解率达76.5%。因此，把握放疗时机很重要。若脑转移病灶位于小脑、脑干等重要部位，或者临床症状较重，药物起效较慢的情况下，要及时进行放疗干预；若脑转移病灶稳定，可以选择二代ALK-TKI单药治疗。鉴于目前更多的患者倾向于一线选择二代的药物，对于基线存在脑转移的患者，同样需要考虑二代药物和放疗的排兵布阵。类似的，对于无症状或轻微症状的脑转移患者，可首选二代ALK抑制剂，使用一段时间后观察对颅内病灶的效果，这也是《泛亚ESMO晚期非小细胞肺癌指南》所推荐的；而对于症状严重或者转移灶位于重要功能部位的脑转移患者，需要及时局部处理，包括SRT、全脑放疗或者局部手术等方式。

图片图4. ALK阳性患者治疗流程图

 

邢立刚教授

山东省肿瘤医院

若是患者使用一代药物出现脑转移，需谨慎评估以下方面：颅外病灶是否稳定？若颅外病灶效果控制良好，仅仅颅内进展，仍可继续应用一代药物，在此基础上颅内病灶局部处理，包括SBRT、全脑放疗等手段。若颅外病灶与颅内病灶同时进展，此时可考虑更换二代药物，同时评估颅内转移病灶的情况。若是无明显神经症状或临床症状较轻，可暂时不予以局部处理，观察二代药物的疗效；若患者存在明显的临床症状，或病灶孤立但体积大、多发脑转移伴有明显水肿，此时需二代药物联合脑转移病灶局部处理。应结合患者临床情况综合判断。

 

《肿瘤瞭望》：近期，我们看到了一些ALK抑制剂联合方案的探索，从化疗乃至到免疫治疗都有尝试。联合方案的用药安全性整体上有没有变化？如何进一步优化全程管理？

 

谢聪颖教授

温州医科大学附属第二医院

该问题为目前热点问题之一。耐药是目前临床实践中最棘手的问题，为了延缓靶向药物的耐药时间，进一步改善ALK阳性NSCLC患者的治疗效果，研究人员针对现有ALK TKI的使用、联合治疗、NGS和液体活检应用进行探索，总结一下，主要包括以下几个方面：

 

（1）、新一代药物研发和现有ALK TKI排兵布阵的探讨：新一代ALK-TKI研发、不同ALK TKI的全身疗效和颅内疗效对比的多项临床试验正在开展中，第四代ALK TKI已进入研发与临床研究阶段，希望对新的药物的积极研究及探索可以延缓药物耐药以及延长ALK阳性晚期NSCLC患者的生存时间。

 

（2）、ALK抑制剂使用的基础上联合局部治疗：局部治疗手段包括放疗、消融以及手术等。靶向药物的进展模式主要包括全身失控、缓慢进展以及局部进展等。对于缓慢进展、局部进展的患者，在靶向药物的基础上联合局部治疗，可以有效的延缓耐药时间。

 

（3）、ALK抑制剂与其他靶向药物联合：尤其是与抗血管生成治疗的联合，即A+T模式，在EGFR- TKI方面，该模式已应用成熟。探索ALK TKI和潜在靶点联合的临床前和早期临床上获得一定进展，多项研究正在开展。例如，RAS/RAF/MEK/ERK是ALK肿瘤细胞存活所必需的关键下游通路，阿来替尼联合MEK抑制剂考比替尼治疗ALK阳性NSCLC的IB/II期研究正在进行中；临床前研究显示CDK 4/6抑制剂可能可以促进ALK抑制剂在治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的疗效，一些临床试验证实了初步疗效。ALK抑制剂与不同靶点药物的的联合，有望提高ALK阳性NSCLC患者的耐药时间和生存时间。

 

（4）、与免疫治疗方案联合：肺癌的治疗突破主要包括靶向治疗与免疫治疗两大突破，这两种均为高效低毒的治疗方式，若将二者联合治疗，是否为强强联合呢？早期研究探索了ALK TKI与免疫检查点抑制剂联合，然而，二者联合治疗的疗效增效甚微。此外，联合治疗时不良反应发生率显著提高，例如，克唑替尼联合Avelumab的试验因为安全性问题提前中止入组患者，这些均提示二者是不匹配的。对于ALK阳性NSCLC患者，使用免疫抑制剂单药治疗的疗效并没有优于ALK TKI。IMpower150亚组分析发现，ALK阳性NSCLC患者并不能从免疫+化疗+抗血管的联合方案中获益。基于前期研究提示二者联合毒副作用较大且疗效没有更好的提升，目前ALK-TKI联合免疫治疗已停止探索。

 

（5）、NGS和液体活检的应用探索：NGS和液体活检可有效评估疗效及预测复发，指导临床个性化诊疗，有关该方面的研究正在进行中，我们将期待结果。

 

专家简历

 

谢聪颖教授

 

肿瘤学博士，博士生导师，温州医科大学附属第二医院副院长

 

中国抗癌协会青年理事会常务理事

 

中国抗癌协会肿瘤放射防护专委会常委

 

中国抗癌协会放射肿瘤专委会/肺癌专委会/靶向治疗专委会委员。

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

 

CSCO放射肿瘤/非小细胞肺癌/免疫治疗专委会委员

 

中国医师协会肿瘤MDT专委会委员。

 

浙江省医学会肿瘤化疗和生物治疗专委会候任主委

 

浙江省抗癌协会生物治疗专委会主任委员。

 

温州医学会肿瘤放化疗分会主任委员。

 

浙江省卫生高层次创新人才，2009年美国密歇根大学附属医院肿瘤中心访问学者，第一/通讯作者发表SCI论文52篇。

 

专家简历

苏春霞教授

 

副主任医师、副教授、博士生导师

 

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科副主任

 

同济大学附属上海市肺科医院内科教研室副主任

 

中国临床肿瘤学会患教专委会副主委

 

中国临床肿瘤学会转化专委会副秘书长

 

中国临床肿瘤学会免疫治疗专委会常委

 

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员

 

中国医药教育协会肿瘤化疗专委会青委会副主委

 

北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会副主委

 

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

 

上海市女医师协会肺癌专委会副主委

 

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会常委兼秘书长

 

《中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂临床应用指南》执笔专家

 

《中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》执笔专家

 

专家简历

邢立刚教授

 

山东省肿瘤医院主任医师

 

中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员兼立体定向放疗学组及放射生物学组委员

 

中国临床肿瘤学会放疗专委会副主委

 

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼放疗学组组长

 

山东省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会主委

 

山东省抗癌协会医学物理技术分会副主任委员

 

山东省抗癌协会肿瘤放疗分会常委

 

山东省抗癌协会癌症姑息治疗分会常委

 

山东省医师协会肿瘤放疗医师分会委员