Ingrid A. Mayer博士是NCCN乳腺癌指南专家组成员,来自于美国范德比尔特英格拉姆癌症中心(Vanderbilt-Ingram Cancer Center)。
Ingrid A. Mayer博士是NCCN乳腺癌指南专家组成员,来自于美国范德比尔特英格拉姆癌症中心(Vanderbilt-Ingram Cancer Center)。在2015 NCCN年会上Mayer 博士做主题演讲“激素敏感晚期乳腺癌新疗法(New Therapies for Hormone-Sensitive Advanced Breast Cancer)。在报告中Mayer博士介绍了ER阳性晚期乳腺癌的现有治疗方案,并对未来可行的治疗方案进行了展望。
一、ER阳性转移性乳腺癌(MBC)现有治疗方案
ER阳性MBC应采取内分泌疗法(ET),除非三线内分泌治疗后疾病进展,出现了内脏危象。
治疗阶段
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治疗方案
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支持研究
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一线治疗
辅助治疗中未进行ET治疗
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氟维司群(Fulvestrant,500 mg)+芳香化酶抑制剂(AI)
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SWOG-S0026
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一线治疗
先前辅助治疗中ET治疗>6~12个月(发展为MBC前)
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AI、氟维司群(500 mg) 、内分泌治疗临床试验(PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂等)
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FIRST
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一线治疗
先前辅助治疗中ET治疗<6~12个月(发展为MBC前)
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依西美坦(Exemestane)+依维莫司(Everolimus)、他莫昔芬+依维莫司、氟维司群(500 mg)、内分泌治疗临床试验(PI3K抑制剂,CDK4/6抑制剂等)
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BOLERO-2、TAMRAD、CONFIRM
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二线治疗
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依西美坦+依维莫司、他莫昔芬+依维莫司、氟维司群(500 mg)、内分泌治疗临床试验(PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂等)
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BOLERO-2、TAMRAD、CONFIRM
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三线治疗
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依西美坦+依维莫司、他莫昔芬+依维莫司、内分泌治疗临床试验(PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂等)
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BOLERO-2、TAMRAD
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三线以后的治疗
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内分泌治疗临床试验(PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂等)、化疗
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NCCN、ABC-1
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二、ER阳性MBC的未来可能的治疗方案
治疗阶段
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治疗方案
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支持研究
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一线治疗
发展为MBC之前,辅助治疗中无ET治疗,或ET治疗>6~12个月(原发耐药)
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内分泌治疗+CDK4/6抑制剂
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PALOMA
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一线治疗
发展为MBC之前,辅助治疗中ET治疗<6~12个月(获得性耐药)
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内分泌治疗+CDK4/6抑制剂
或内分泌治疗+ PI3K通路抑制剂
或内分泌治疗+恩替诺特(Entinostat)
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PALOMA、BOLERO-2
TAMRAD、BELLE-2、EA2112
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二线治疗
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内分泌治疗+ PI3K通路抑制剂
或内分泌治疗+恩替诺特
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BOLERO-2、TAMRAD、
BELLE-2、EA2112
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三线治疗
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内分泌治疗+ PI3K通路抑制剂±CDK4/6抑制剂?
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BELLE-3
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三线以后的治疗
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内分泌治疗临床试验(FGFR抑制剂、Aurora激酶抑制剂等)、化疗
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支持以上可能方案的数据如下
克服内分泌治疗耐药
MBC的基因组分析显示,ESR1突变与内分泌治疗获得性耐药相关。临床前研究结果表明,下一代口服选择性雌激素受体调节剂(SERD)ARN-810对于ESR1 Y537S突变异种移植肿瘤的实验小鼠有效;ARN-810已进入临床I期试验。
mTOR抑制剂
①依维莫司:TAMRAD Ⅱ期研究中,他莫昔芬+依维莫司组较他莫昔芬单药组治疗“AI治疗失败的ER阳性绝经后MBC”TTP更长[Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012;30(22):2718-2724.]。BOLERO-2 III期研究再次验证了内分泌治疗失败的ER阳性阳性MBC可从依维莫司联合内分泌治疗中获益(Hortobagyi GN, et al. ASCO 2013, Abst LBA509)。
②替西罗莫司(Temsirolimus):HORIZON III期研究中,替西罗莫司联合来曲唑并没有改善一线AI初治的MBC患者的PFS(Wolff A C et al. JCO 2013;31:195-202.)。
PI3K抑制剂
①选择性PI3K抑制Buparlisib:BELLE-2试验研究了氟维司群±Buparlisib治疗ER阳性、AI耐药、未应用过mTOR抑制剂治疗的患者(clinicaltrials.gov NCT01610284)。BELLE-3试验将评估mTOR抑制剂治疗过患者采用该联合方案的疗效(clinicaltrials.gov NCT01633060.)。
②泛PI3K抑制剂Pictilisib:II期FERGI试验评估pictilisib+氟维司群在AI治疗后患者中的疗效(Krop, SABCS 2014),联合用药组严重不良反应的比率更高,PFS有微小的提高;对于PIK3CA基因突变的乳腺癌患者,PI3K信号通路的中心成分不能预测pictilisib能否带来获益;ER阳性、PR阳性亚组中,接受联合治疗的患者中位PFS显著延长(7.4 个月 vs. 3.7个月; HR=0.44; 95% CI, 0.28~0.68)。
③α-特异性PI3K抑制剂BYL719:BYL719和来曲唑治疗绝经后ER阳性MBC作用研究(Mayer, ASCO 2014);来曲唑±BYL719或Buparlisib治疗ER阳性/HER2阴性Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌(clinicaltrials.gov NCT01923168.)。
CDK 4/6抑制剂
①Palbociclib:II期PALOMA-1/TRIO-18研究比较CDK4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑与单用来曲唑一线治疗ER阳性MBC,联合治疗组的OFS明显长于单药治疗组(Finn RS, et al. SABCS 2012; Abstract S1-6.)。
Ⅲ期PALOMA-2研究:2013年9月开始,评价对于ER阳性、HER-2阴性、辅助内分泌治疗后疾病进展的MBC,Palbociclib和氟维司群联合用药相比氟维司群单药的疗效和安全性。
②LEE011: Ib/II期试验研究了LEE011联合来曲唑、PI3K抑制剂Alpelisib的疗效(Juric et al., SABCS2014)。
HDAC抑制剂恩替诺特
II期ENCORE 301试验:以依西美坦±恩替诺特治疗非甾体类AI治疗后进展的绝经后、ER阳性转移性乳腺癌,恩替诺特提高了OS[ENCORE 301 trial: NCT00676663.]。
EA2112:依西美坦±恩替诺特二线治疗ER阳性MBC的Ⅲ期研究,开始于2014年3月19日,预计完成时间为2017年6月。
三、小结
●针对现有疗法治疗后疾病进展的ER阳性乳腺癌,多项临床试验正在进行;
●ER+乳腺癌新疗法须个体化,个体化治疗方案的制定可基于患者的耐药机制(原发性/获得性耐药)、治疗目标、甚至肿瘤的基因突变分析;
●进一步了解信号通路/信号通路的交互作用以找出更多靶标,开发更多可与内分泌疗法联合治疗的靶向药物,攻克疾病进展的机制,提高治疗效果。