编者按：肺癌的诊断及治疗现已进入分子分型的时代，随着二代高效ALK抑制剂塞瑞替尼在中国上市并进入医保，ALK阳性NSCLC患者的治疗急需结合中国临床实际的新策略。近日，中国科技大学第一附属医院潘跃银教授受邀接受《肿瘤瞭望》采访，为我们解读了肺癌诊断分型及塞瑞替尼的用药模式、给药剂量、给药方式、优越性及安全性等，并从临床实际出发，结合MDT、建立远程会诊系统、医保政策等方面分享了肺癌全程管理、精准治疗的理念，为我们展现了新的医保政策下，塞瑞替尼为更好地造福ALK阳性肺癌患者、延长生存所做出的努力。
潘跃银教授
《肿瘤瞭望》：自肿瘤诊断和分期进入分子生物学定义的层面以后，临床靶向药物的治疗对分子病理诊断提出了更精准的要求，我们国家目前的基因测序资源分布及规范标准，对肺癌治疗的实施有何影响？
这是一个非常好的问题，肺癌的治疗已经进入分子分型的时代，既往临床将肺癌分为鳞癌和腺癌，但现在医生必须根据更精准的分子分型进行相应的治疗。对于肺癌的分子分型，再怎么强调都不过分。比如ALK阳性的肺癌，进行一线二线有效的药物治疗后，有来自法国的数据显示，患者的中位总生存时间（OS）已经达到了89.6个月，这在过去是难以想象的，因此肺癌的精准分型非常重要。ALK阳性和其他具有单一驱动基因的患者，临床要将其甄别，进行合理有效的治疗。
目前国内的检测公司纷杂林立，不同医院的检测水平也良莠不齐。因此，需要从国家层面进行规范，将优质检测资源下沉，并进行集中的管理。
《肿瘤瞭望》：塞瑞替尼是中国获批上市的第一个二代ALK抑制剂，相较一代克唑替尼，您认为塞瑞替尼有哪些独特性或优越性？
塞瑞替尼有三大优点，一是可以克服克唑替尼耐药；二是对脑转移有显著的疗效；第三也是更重要的一点，塞瑞替尼能够带来生存获益。
首先，在克服克唑替尼耐药方面，塞瑞替尼作为高效二代ALK选择性抑制剂，体外研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍，可以有效的控制肿瘤突变负荷，塞瑞替尼能抑制新的ALK耐药突变。例如L1196M、G1269A、S1206Y等新突变产生后，患者会对一代克唑产生耐药性，而塞瑞替尼对这些新突变依然有效。
第二点，塞瑞替尼对脑转移有显著疗效。克唑替尼虽然对肺部病灶效果很好，但由于其很难穿过血脑屏障，对脑转移控制效果不佳，进而影响患者的生存时间和生活质量，而塞瑞替尼能更好的透过血脑屏障进入脑部。ASCEND-1研究发现，对克唑替尼耐药的脑转移患者，使用塞瑞替尼后，脑转移病灶的控制率达到65.3%以上。
第三点也是最重要的：塞瑞替尼可以带来生存获益。法国的一项真实世界数据研究表明，克唑替尼耐药患者接受二代ALK抑制剂（其中66%选择了塞瑞替尼）治疗后，中位OS甚至超过了七年！远超化疗和支持疗法。塞瑞替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的中位PFS可达16.6个月，没有脑转移的患者一线使用塞瑞替尼，中位无进展生存期更是长达26.6个月。
《肿瘤瞭望》：在真实世界中，ALK阳性患者的初始治疗可能混杂多种模式：例如克唑替尼单药、克唑替尼联合化疗、单纯化疗等等，您认为经不同模式治疗后塞瑞替尼在后线的获益程度如何？
潘跃银教授：塞瑞替尼后线治疗都有可能带来获益。
ASCEND系列研究系统性的探究了塞瑞替尼在ALK阳性NSCLC患者不同治疗模式（经治或初治）中的疗效和安全性。
第一，如果既往未经过ALK抑制剂治疗的患者，ASCEND-1研究表明，塞瑞替尼客观缓解率（ORR）达到72%；该研究还发现，塞瑞替尼对颅内病灶控制率较高。
第二，如果既往接受1-3线化疗、克唑替尼治疗后进展的患者，ASCEND-2研究显示，总缓解率为38.6%，疾病控制率77.1%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，初始有脑转移和无脑转移患者应用塞瑞替尼治疗的ORR稍有差别，分别为33%和52.5%。
图1 ASCEND-2研究中的PFS数据
来源：J Clin Oncol. 2016;34(24):2866-73.
第三点，如果继往接受化疗联合克唑替尼治疗后疾病进展，ASCEND-5研究显示，对比塞瑞替尼和化疗（培美曲塞或多西他赛），塞瑞替尼组患者明显改善中位PFS（分别为5.4个月和1.6个月），塞瑞替尼组的客观缓解率和疾病控制率均明显优于化疗（39.1% vs. 6.9%；76.5% vs. 36.2%）。
图2 ASCEND-5研究中的PFS数据
来源：Lancet Oncol. 2017;18(7):874-886.
最后，在真实世界研究中，法国的一项真实世界研究显示：克唑替尼进展后使用塞瑞替尼，ORR达到52.3%，DCR达到75.2%，并且注意到PS评分低的患者和既往接受过克唑替尼>5月的患者疗效更好。这样的结果和之前ASCEND-1、2、5的研究结果相一致。
《肿瘤瞭望》：安全性问题是肿瘤治疗中不可忽视的问题，塞瑞替尼在之前临床研究中的剂量为750mg/d，基于最新的ASCEND-8研究，其在中国获批剂量为450mg/d随餐服用，请您解读下该剂量调整的依据、对患者治疗可能产生的影响、以及这项研究对临床的启示。
在ASCEND系列前期研究中，塞瑞替尼采用的剂量均为750mg/d空腹口服，需要注意的是在显示良好疗效的同时，超过50%的患者因毒副作用进行了剂量调整或中止治疗。ASCEND-8研究主要关注的是如何将剂量定得更合理，而不是以最大耐受量来给患者进行治疗；同时探索塞瑞替尼和食物之间的相互作用在吸收方面是否有差别。研究结果表明，两种剂量组疗效无显著差异，但450mg随餐用药的不良反应明显减轻、尤其表现在胃肠道不良反应的降低。这样的剂量调整无疑会使患者的主观感受更佳、依从性更好，随之带来的可能是更优良的生存获益。这项研究的设计对临床的提示是，靶向药物的治疗窗较宽，以往以最大耐受量来制定给药剂量的方式可能并不合适。塞瑞替尼ASCEND系列研究中针对不良反应的用药调整，对于其他靶向药物的临床研究都具有重要启示意义。
《肿瘤瞭望》：癌症治疗强调全程管理，MDT模式可提高个体化诊疗决策效率。在您看来，应如何高效地将MDT模式用于肺癌患者的诊疗过程中？
这个问题也非常好。肺癌治疗牵涉到多个学科，例如胸外科、放疗科、肿瘤科、影像科、病理科等。在给肺癌患者制定合适的治疗方案时，多学科的诊疗模式必不可少。目前普遍存在的问题是，国内很多医院都缺乏一个常态的MDT门诊，另外在基层医院，要进行有效的MDT门诊非常困难。未来，如果在欠发达地区建立远程会诊系统，对患者进行有效的MDT诊疗讨论，对其治疗后的随访也将大有裨益。
《肿瘤瞭望》：药物的可及性是影响治疗决策的因素之一，近日，塞瑞替尼已经进入医保并降价，您认为这会对ALK阳性NSCLC患者的远期生存获益产生哪些影响？
对肺癌患者进行合理治疗方案的选择是由很多因素决定的。医生需根据药物临床研究的结果进行治疗选择，同时也需要注意随机对照的临床研究和真实世界研究之间的差异。另外，药物的可及性也是必须要考虑的，有些药物在临床研究中展示了很好的疗效，但目前国内并不可及，因此在治疗选择时需要进行全程管理的考量。现在我们国家又有17种抗癌药物进入了医保，这对医生和患者都是非常好的消息，我们必须把这个政策用好、用到底，造福更多的患者，改善肺癌患者的结局。
专家简介
潘跃银 院长
主任医师，中科大、山大、安医大博士生导师
安徽省肿瘤医院副院长，肿瘤教研室主任
安徽省肿瘤质量控制中心副主任（兼）
合肥离子医学中心副主任（兼）
兼任中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
安徽省医学会乳腺病分会侯任主任委员
安徽临床肿瘤学会候任理事长
安徽省抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤协会（CSCO）肺癌专家委员会常委
中国抗癌协会（CACA）乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌、免疫、肝癌、肾癌专家委员会委员中国临床肿瘤协会肿瘤预防专业委员会委员中国医促会姑息与人文关怀专业委员会常委
中国医促会胸部肿瘤专业委员会委员
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