前言：免疫检查点抑制剂(ICIs)包括针对PD-1/PD-L1，CTLA-4两条通路的药物，相应的药物已经在多种实体瘤，包括肺癌中获批临床应用。但在临床试验中，某些特殊人群包括老年患者、PS评分较差的患者、脑转移患者、接受器官移植患者、有自身免疫性疾病的患者、携带乙肝/丙肝病毒感染及器官功能不全的患者等，往往被排除入组。近期，Lung Cancer杂志发表的一篇综述系统总结了这部分患者的用药特点。《肿瘤瞭望》将内容进行摘要编译，整理后与读者一同分享。
老年患者
Elias等人进行的一项研究(纳入53项既往研究，其中9项为前瞻性研究)发现，如果以65岁作为截断值，患者接受ICIs治疗的PFS及OS相似，≥65岁和＜65岁患者的HR分别为0.64和0.68；而另一项纳入19项临床研究共计11157例患者的荟萃分析同样以65岁作为截断值，发现≥65岁和＜65岁的患者接受ICIs治疗的PFS无差异(0.64 vs. 0.66)，但两组之间的OS有差异(0.63 vs. 0.73， P=0.025)，年龄较大的患者获益反而更大。
FDA既往曾进行一项分析，发现接受ICIs治疗后，两组患者的1-2级不良反应发生率无差异，但3-5级不良反应(≥70岁和＜65岁患者分别为71.7% vs. 58.4%)、严重不良反应(≥70岁和＜65岁患者分别为58.0% vs. 50.8%)以及需要进行剂量调整的不良反应(≥70岁和＜65岁患者分别为51.9% vs. 41.5%)均在老年患者中更严重。
近期发表的Checkmate-153研究纳入了39%的≥70岁的患者，老年患者的疗效及安全性与整体人群相似。Muchnik等人进行的一项回顾性分析纳入了75例晚期NSCLC患者，其中分别有49%和53%的患者PS评分≥2分、Charlson并发症评分≥3分，研究发现，只有PS评分与患者预后有关(ECOG PS 0-1 vs. ≥ 2: 13.7 vs. 3.8 个月; P< 0.01)，并未发现年龄与疗效的相关性。就安全性而言，37%的患者出现治疗相关的严重不良反应，但发生率与年龄无关。
小结：目前，年龄与ICIs的疗效及安全性之间的研究结论存在争议。这一方面和对高龄的不同定义有关，同时，高龄的患者往往PS评分可能更差，额外引入了混杂因素。因此，这一领域还需要进一步探索。
PS评分较差的患者
PS评分较差的患者预后通常较差且多数情况下，PS评分差与高龄、器官功能衰竭等常常合并存在。在前瞻性PePS2研究中，研究者入组了60例PS评分为2分的患者接受ICIs治疗(无论患者组织病理学类型及PD-L1表达状态)。分别有16%和84%的患者为初治和经治患者，ORR、PFS和OS分别为30%、5.4个月和11.7个月，毒性与PS评分为0-1分的患者无差异。
CheckMate-817研究中，PS为2分的患者接受Ipilimumab联合Nivolumab治疗与PS为1分的患者有相似的安全性，但1年的反应率及中位反应持续时间均较PS评分为0-1分者更差(57% vs. 69%；14.2 个月 vs. 未达到)。
两项回顾性研究则发现，PS评分为2分的患者经过ICIs治疗的中位OS为5.9个月，差于整组人群9.1个月的OS；而另外一项纳入175例患者的回顾性研究则发现，PS评分较差的患者OS有更差的趋势，尽管差异无统计学意义，但两组之间差异巨大(7.8 vs. 2.7 个月， HR=0.62， CI: 0.36-1.04; P=0.073)。
小结：从既往多数研究的数据来看，PS评分2分的患者接受ICIs治疗，其疗效可能更差，但安全性与PS评分为0-1分的患者相比无明显差异。
脑转移患者
脑转移患者往往预后更差，但是，对于携带驱动基因突变的患者而言，下一代靶向治疗药物因其具有良好的透脑能力，因此颅内病灶往往可以得到很好的控制。对于ICIs治疗有脑转移患者，有几个问题尚待回答：ICIs在这部分患者中安全有效吗？单独接受ICIs治疗足够吗？是否需要联合局部治疗？如果需要，最佳的顺序是怎样的？
Gadgeel等人报告了OAK研究的事后分析结果，在这项研究中，14%的患者存在脑转移，与多西他赛相比，ICIs显示了更好的生存及安全性，两者的OS分别为16.0和11.9个月(HR=0.74; CI: 0.49-1.13)，此外，接受ICIs治疗可显著降低患者出现新发颅内病灶的可能性(HR=0.38， 95% CI: 0.16-0.91)，这一结论与既往一项荟萃分析结果一致，而对CheckMate-017/057/063研究的汇总分析发现，脑转移的患者接受ICIs治疗较多西他赛可以改善患者的OS。
Goldberg等人报告的一项前瞻性研究提供了宝贵的数据，在这项研究中，PD-L1≥1%的无症状脑转移NSCLC(n=18)患者，接受ICIs治疗的颅内ORR达到33%，提示单药ICIs治疗脑转移有效。
脑转移的患者通常会接受局部治疗，既往一项纳入150例患者的研究发现，ICIs治疗的同时接受同步放疗的患者，具有最好的ORR及反应持续时间。Lehrer等人发表的一项纳入17个研究的荟萃分析发现，接受同步放/免治疗的患者，1年的OS率、1年的局部控制率及1年的局部脑转移灶控制率均优于非同步患者。
小结：基于上述研究发现，免疫治疗可以用于无症状脑转移或未经过局部治疗的小灶性(＜2 cm)脑转移患者。对于有症状的脑转移患者，在开始ICIs治疗前，可首先开始局部治疗，而同步放/免治疗模式疗效最好。
文献来源：
https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(20)30356-1/fulltext
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