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ESMO大咖点评丨罗沙司他非劣效于目前的标准治疗方案，有望改写化疗相关性贫血的临床实践

编辑:肿瘤瞭望时间:2023/11/6 11:05:16 关键字:乳腺癌

编者按：铂类、紫杉类、蒽环类等化疗药物是多数肿瘤（乳腺癌和肺癌等）的常用治疗药物，但是作为已知的骨髓红细胞生成抑制因子，这些化疗药物可能会引发化疗相关性贫血（CIA），从而导致患者功能性能力下降，生活质量受损。今年ESMO大会公布了罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤患者CIA的III期临床研究结果，为CIA患者带来更便捷的治疗方案。《肿瘤瞭望》有幸邀请到江苏省人民医院殷咏梅教授和复旦大学附属肿瘤医院张剑教授深入分享目前CIA的治疗困境，以及本研究对于CIA患者的重要意义。

研究背景

化疗相关性贫血（CIA）是癌症治疗过程中常见的并发症，也是导致患者预后不良的重要危险因素。重组人红细胞生成素-α（rHuEPO-α）是CIA的标准治疗方案，但依然存在安全性问题。而罗沙司他是首个获批用于治疗慢性肾脏病相关贫血的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxiainducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIFPHI），本研究评估了罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤CIA的疗效和安全性。

研究方法

该研究是在中国进行的开放标签、非劣效性、多中心、III期研究^[1]，患者随机（1:1）接受口服的罗沙司他治疗或皮下注射的rHuEPO-α治疗，均为每周3次给药（TIW），共进行12周。罗沙司他起始剂量为100 mg、120 mg和150 mg TIW（患者体重40 kg~50 kg、50 kg~60 kg和>60 kg）。rHuEPO-α的起始剂量为150 IU/kg TIW。罗沙司他和rHuEPO-α的剂量均可调整，以维持血红蛋白（Hb）浓度为100 g/L~120 g/L。主要疗效终点是Hb浓度从基线到第9~13周平均浓度的最小二乘平均值（LSM）变化，并分析了不良事件（AE）。

研究结果

从基线到第9~13周，罗沙司他组和rHuEPO-α组Hb浓度的LSM变化分别为17.1 g/L（95%CI，13.58，20.71）和15.4 g/L（95%CI，11.34，19.50），治疗差异的单侧97.5%CI下限（-3.4 g/L）大于预定义界限-6.6 g/L，从而证实罗沙司他的非劣效性。此外，罗沙司他治疗组Hb水平升高≥10 g/L、≥15 g/L和≥20 g/L的比例高于rHuEPO-α组。各治疗间的AE发生率相似，与既往结果一致。

大咖访谈

《肿瘤瞭望》：请您简单介绍一下化疗相关性贫血的临床特征和常见发病机制？

殷咏梅教授：贫血是肿瘤患者发病或治疗过程中最常见的症状之一。我国约半数患者存在肿瘤相关性贫血^[2]，其中由抗肿瘤化疗所引起的贫血称为化疗相关性贫血（CIA），主要表现为外周血的单位容积内红细胞数目减少、血红蛋白（Hb）浓度降低、红细胞比容降至正常水平以下等。CIA主要与化疗药物的骨髓抑制、影响促红素（EPO）生成等方面相关。

具体而言，首先化疗药物可以阻断红系前体细胞合成，直接影响骨髓的造血功能；并且骨髓抑制效应可能会在治疗周期中蓄积，进而导致贫血的发生率和严重程度随着化疗周期的增多而增高和加重。其次，铂类药物导致的肾毒性也是CIA发生的另一重要原因。铂类药物可以促进红细胞凋亡，同时也会造成肾小管细胞损伤，因而导致内源性EPO减少而造成贫血。此外，由化疗引起的胃肠道不良反应可能会使患者食欲受到影响，也有可能导致铁和维生素缺乏，这也与CIA密切相关。

《肿瘤瞭望》：目前而言，我国CIA发生率如何？会给肿瘤患者带来哪些疾病负担？

殷咏梅教授：中国的CIA发生率较高，但治疗率较低。由此可见，国内同行对于CIA的关注度仍然不足。在肿瘤患者的治疗过程中，化疗不仅可以导致贫血发生，还可能使患者的原有贫血加重。国内一项前瞻性研究发现^[3]，化疗前贫血的发生率约30%，以轻度贫血为主；而化疗后的贫血发生率（近80%）远高于化疗前，并且以中度贫血为主；随着化疗周期增加，贫血的发生率逐步升高。越来越多研究表明，CIA可能会导致肿瘤患者难以承受足剂量的全疗程化疗方案，进而影响疗效。此外，贫血可能引起倦怠、乏力、记忆力减退、认知功能下降等，严重影响生活质量，还可能会出现抑郁、焦虑等心理问题。综合而言，CIA值得临床重视，并且需要对CIA患者进行有效、及时、针对性的治疗。

《肿瘤瞭望》：能否请您简单介绍一下CIA治疗目前的方案吗？

殷咏梅教授：CIA的治疗方案取决于诸多因素：对于重度贫血患者，需要立即提升Hb水平，因而输注红细胞悬液是更优的治疗方案。但对于CIA的长期管理，应该根据个体的贫血风险评估，使用EPO或补充铁剂。因为红细胞的生成受到内源性EPO调控，临床上EPO也被证明可有效改善贫血症状并降低CIA情况，因而是目前治疗CIA的主要方案。

张剑教授：无论肺癌还是乳腺癌，铂类都是非常重要的治疗手段。铂类及其他化疗药物（如紫杉类、蒽环类）都可能引起抗肿瘤治疗诱导的CIA，并且发生率超过80%^[4]；虽然目前贫血的治疗存在许多方式，但整体治疗率低于10%^[5]。目前可以通过输血来治疗CIA，但是有时血源比较紧张；而EPO治疗的有效率往往相对较低，虽然整体可达60%缓解，但是仍存在许多未满足的需求；而且输血或EPO治疗可能造成血栓事件，存在一定风险。

《肿瘤瞭望》：本次ESMO大会上全球首个HIFPH抑制剂罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤CIA的Ⅲ期研究结果正式公布。基于本次研究数据，您认为该研究会为CIA的诊疗带来哪些启示呢？

殷咏梅教授：近几年来，探索新型的促红细胞生成类药物已成为研究热点。这次ESMO大会上亮相的罗沙司他是一种机制全新的贫血治疗药物。其作为低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可以通过刺激红细胞的生成，调节铁代谢，从而来达到纠正贫血的目的。本研究比较了罗沙司他与rHuEPO-α治疗非髓系恶性肿瘤CIA的疗效和安全性。共纳入140例患者，研究结果表明罗沙司他组Hb为17.1 g/L，而rHuEPO-α为15.4 g/L，治疗差异的单侧97.5%CI下限-3.4 g/L高于预定义界限，从而证实口服罗沙司他的安全有效。

罗沙司他是第一个基于HIF机制、由中国本土研发的国际首创原研药物，目前已经在多个国家和地区获批上市，用于治疗慢性肾性贫血。本研究中罗沙司他也在肿瘤CIA领域取得了突破性的研究进展，有望进一步拓展临床应用场景，惠及更多肿瘤患者。期待罗沙司他治疗CIA的新适应症早日在国内获批上市，进一步改善肿瘤化疗患者的生活质量，减轻患者的疾病的负担。

张剑教授：正是基于上述CIA治疗困境，我们急需探索的治疗方法。而本次研究共纳入140例患者进行分析，通过随机对照比较了罗沙司他和标准对照rHuEPO-α的疗效，主要结果为基线至第9~13周的Hb上升情况，最终的非劣效性结果也得到了ESMO大会众多专家的认可。作为一种HIFPH抑制剂，既往罗沙司他在肾性贫血中的应用比较广泛，但是癌症治疗相关贫血的研究较少。这项具有创新意义的临床研究在实体瘤中进行了相关探索，无论是上海交通大学医学院附属胸科医院还是复旦大学附属肿瘤医院，对于取得的非劣效性结果都非常欣喜。

实际上，既往管理CIA时，输血是非常困难的方式；而rHuEPO-α注射方式通常为每周注射一次或三次，对于患者来说存在诸多不便。而口服形式的罗沙司他则非常便利。我们希望通过这项非劣效性的临床研究能够使罗沙司他获批，从而在未来可以提供化疗相关性贫血的新型治疗方案，改善目前CIA的临床实践。

▌参考文献：

1.Roxadustat for Chemotherapy-Induced Anemia in Patients with Non-Myeloid Malignancies:A Randomized，Open-Label，Active-Controlled，Phase III Study.Shun Lu，et al.LBA 96.2023 ESMO.

2.宋正波，陆舜，冯继锋等.中国肿瘤相关性贫血发生率及治疗现状的流行病学调查研究[J].中国肿瘤，2019，28(09):718-722.

3.王荦楠，杨萌，杨晓煜等.500例肿瘤化疗相关性贫血发生调查分析[J].医学信息(内·外科版)，2009，22(09):780-782.

4.Xu H，Xu L，Page JH，et al.Incidence of anemia in patients diagnosed with solid tumors receiving chemotherapy，2010-2013[J].Clin Epidemiol.2016;8:61-71.Published 2016 Apr 18.doi:10.2147/CLEP.S89480

5.沈岚，陆舜.化疗相关性贫血[J].中华内科杂志，2023，62(3):242-246.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20230110-00011.