ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21试验结果显示，新诊断的高风险子宫内膜癌患者接受治愈性手术后，在辅助化疗中添加帕博利珠单抗并未改善“所有”意向治疗（ITT）人群的无病生存（DFS）。然而，在预先设定的亚组分析中，错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者的DFS确实显著改善，且改善程度具有临床意义。该研究结果在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布（摘要号LBA28），并同时发表在《肿瘤学年鉴》上[1]。
比利时鲁汶癌症研究所的Toon Van Gorp在报告中指出：大多数患者DFS没有改善的原因“尚不清楚”。事实上，这些结果与2023年发表的帕博利珠单抗试验中观察到的有临床意义上的无进展生存（PFS）改善形成鲜明对比（无论MMR状态如何，将帕博利珠单抗添加到化疗中均可显著改善晚期或复发性子宫内膜癌患者的预后）[2]。
ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21试验招募了1095名在治愈性手术的术后无残留病灶且未接受过放疗或全身治疗的患者。患者被随机分配（1:1）每3周接受200 mg辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗共6个周期，并接受卡铂-紫杉醇治疗（共4或6个周期），然后每6周接受400 mg帕博利珠单抗或安慰剂。放射治疗由研究者自行决定。共同主要终点是研究者评估的意向治疗人群的DFS和总生存（OS）。中位随访时间为23.9个月。
研究方案
主要研究结果
在总体ITT人群中，2年DFS率没有差异，帕博利珠单抗组为75%，安慰剂组为76%（风险比<hr/>=1.02）。
ITT人群的DFS
在dMMR亚组中，帕博利珠单抗组的2年DFS率显著提高（92%vs 80%；HR=0.31）。Dr.Van Gorp解释说，dMMR亚组约占总体患者的25%，这一群体被证实具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），更有可能是炎症型肿瘤，且程序性死亡配体1（PD-L1）表达更高。在这一群体中，PD-(L)1疗法已在各种治疗阶段中表现出强大的抗肿瘤活性。
dMMR亚组和pMMR亚组的DFS
然而，在错配修复功能良好的亚组中，添加辅助帕博利珠单抗治疗并未带来显著的DFS获益，使用帕博利珠单抗方案的2年DFS率为75%，不使用帕博利珠单抗方案的2年DFS率为69%（HR=1.20）。
添加帕博利珠单抗组发生更多的≥3级不良事件（71%vs 63%），但作者认为安全性似乎可控。
安全性
研究讨论者、奥地利因斯布鲁克医科大学的Christian Marth表示，虽然ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21试验的总体结果“令人失望”，但该研究也“改变了游戏规则”，可能确认dMMR亚群的“新护理标准”。卡铂/紫杉醇+帕博利珠单抗应被视为dMMR高风险子宫内膜癌的辅助治疗方法。
格鲁吉亚第比利斯Todua诊所的Elene Mariamidze在ESMO新闻稿中表示，ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21试验“为我们提供了重要信息，表明子宫内膜dMMR肿瘤患者对免疫疗法更敏感，反应性更强”，她没有参与这项研究。法国里昂癌症研究中心的Isabelle Ray-Coquard补充道：“尽管免疫疗法对某些妇科癌症有益，但并不适合所有患者，我们需要关注哪些患者亚组可以从免疫疗法中获益，这需要良好的生物标志物”。
参考文献：
1.T.Van Gorp，et al.ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21:A Phase 3 Study of Pembrolizumab or Placebo in Combination With Adjuvant Chemotherapy With or Without Radiotherapy in Patients With Newly Diagnosed，High-Risk Endometrial Cancer.Annals of Oncology(2024)35(suppl_2):1-72.10.1016/annonc/annonc1623.
2.Ramez N，et al.Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer.N Engl J Med 2023;388:2159-2170.